باکتری های پنهان تومور و مقاومت سرطان به شیمی درمانی

تصور کنید همدستی پنهان در دل یک تومور حضور دارد؛ آن‌قدر کوچک که از تشخیص‌های معمول بگریزد، اما آن‌قدر اثرگذار که توان شیمی‌درمانی را کم کند. این همان تصویر نگران‌کننده‌ای است که یک مرور تازه در مجله زیست‌شناسی سرطان و پزشکی مطرح کرده است: باکتری‌هایی که درون برخی تومورها زندگی می‌کنند، ممکن است به سرطان‌ها کمک کنند از درمان فرار کنند.

پژوهشگران دانشگاه نانکای، دانشگاه یوتا و مؤسسه و بیمارستان سرطان دانشگاه پزشکی تیانجین، شواهد رو به افزایش را بررسی کردند و به پیشنهادی بحث‌برانگیز رسیدند: بعضی تومورهای با پیش‌آگهی نامطلوب باید به عنوان تومورهایی با احتمال آلودگی باکتریایی در نظر گرفته شوند. این ادعایی جسورانه است؛ ادعایی که نویسندگان بارها هشدار می‌دهند هنوز در انسان ثابت نشده است.

چرا باید به این موضوع توجه کنیم؟ چون فهرست سرطان‌هایی که به درمان مقاوم شناخته می‌شوند، مانند سرطان پانکراس، سرطان روده بزرگ و برخی تومورهای صفراوی، با انواعی همپوشانی دارد که پژوهشگران در آنها میکروب‌های درون‌توموری مانند فوزوباکتریوم نوکلئاتوم، اشریشیا کلی، انتروکوکوس فکالیس و گونه‌های سودوموناس را شناسایی کرده‌اند. این میکروب‌ها تماشاگران بی‌اثر نیستند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد آنها می‌توانند التهاب را تحریک کنند، پاسخ‌های ایمنی موضعی را تضعیف کنند و حتی داروهای شیمی‌درمانی را از نظر شیمیایی تغییر دهند، به طوری که اثر درمانی آنها کاهش یابد.

جمله‌ای کوتاه. مشکلی بزرگ.

جمسیتابین را در نظر بگیرید؛ دارویی خط اول برای درمان سرطان پانکراس. در مدل‌های حیوانی، باکتری‌هایی که آنزیم سیتیدین دآمیناز را بیان می‌کنند، می‌توانند جمسیتابین را پیش از رسیدن به سلول‌های سرطانی غیرفعال کنند. اگر این موضوع را در کنار ساختار متراکم و فیبری بسیاری از تومورهای انسانی قرار دهیم، ساختاری که برای رساندن دارو شبیه مسیر مانع‌دار عمل می‌کند، آسان‌تر می‌توان فهمید چرا یک رژیم استاندارد شیمی‌درمانی ممکن است به نتیجه مطلوب نرسد.

این مرور همچنین به موضوع پیچیده دیگری می‌پردازد: نانوداروها. سال‌ها تصور می‌شد حامل‌های بسیار ریزِ بارگذاری‌شده با دارو می‌توانند شیمی‌درمانی را از سد دفاع‌های زیستی عبور دهند و آن را دقیقاً درون تومورها برسانند. در جوندگان، این ایده امیدوارکننده بود. در انسان‌ها، کمتر چشمگیر ظاهر شد. بخشی از مشکل به اثر موسوم به افزایش نفوذپذیری و ماندگاری مربوط است. تومورهای موش‌ها اغلب نشت‌پذیرتر و کمتر فیبروتیک هستند، بنابراین نانوذرات راحت‌تر در آنها تجمع می‌یابند. اما تومورهای انسانی؟ آشفته‌تر، پیچیده‌تر و کم‌گذشت‌ترند. نویسندگان تأکید می‌کنند که تبدیل موفقیت مدل‌های حیوانی به سود واقعی برای انسان، بیش از حد خوش‌بینانه ارزیابی شده است.

اما ماجرا پیچش دیگری هم دارد. برخی عفونت‌ها نشت‌پذیری رگ‌های خونی را افزایش می‌دهند. آیا ممکن است باکتری‌های درون‌توموری، به شکلی متناقض، به نفوذ بهتر نانوذرات یا داروهای آزاد به درون تومور کمک کنند؟ شاید. اما این فرضیه هنوز گمانه‌زنی است و تا امروز در محیط‌های بالینی به شکل قانع‌کننده‌ای نشان داده نشده است.

ملموس‌ترین ایده کوتاه‌مدت این مرور ساده است: بررسی اینکه آیا ترکیب آنتی‌بیوتیک‌های رایج با شیمی‌درمانی، بدون حامل‌های پیچیده، می‌تواند حساسیت دارویی را در برخی سرطان‌های مرتبط با عفونت بازگرداند یا نه.

آزمایش‌های حیوانی روزنه‌ای از امید نشان می‌دهند. در مدل‌های تومور آلوده به باکتری، درمان با سیپروفلوکساسین همراه با جمسیتابین در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها، پاسخ‌های بهتری ایجاد کرد. اما انتقال این نشانه‌ها به بیماران پیچیده است. از یک سو، هنوز آزمایش‌های قابل اعتماد و روتینی برای شناسایی باکتری‌ها درون تومورهای زنده انسانی نداریم. نمونه‌برداری‌ها ممکن است کلونیزاسیون‌های پراکنده را از دست بدهند. از سوی دیگر، درمان کورکورانه با آنتی‌بیوتیک می‌تواند به میکروب‌های مفید آسیب بزند و خطر مقاومت آنتی‌بیوتیکی را افزایش دهد.

با توجه به این موانع، نویسندگان مرور از مسیری عمل‌گرایانه دفاع می‌کنند: کاوش در پرونده‌های بالینی موجود برای یافتن شواهدی که نشان دهد بیمارانی که هم‌زمان با شیمی‌درمانی آنتی‌بیوتیک دریافت کرده‌اند، نتیجه بهتری داشته‌اند یا نه. تحلیل‌های گذشته‌نگر می‌توانند الگوهایی را آشکار کنند که ارزش بررسی آینده‌نگر دارند. این رویکرد جایگزین کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده نمی‌شود، اما می‌تواند مشخص کند کدام نوع تومور و کدام زیرگروه از بیماران باید در اولویت مطالعه فوری قرار گیرند.

البته احتیاط‌های دیگری هم وجود دارد. صرف حضور میکروب‌ها در یک تومور ثابت نمی‌کند که آنها عامل مقاومت درمانی هستند. ژنتیک سرطان، سازوکارهای فرار از ایمنی و ریزمحیط استرومایی همگی به طور مستقل بر نتیجه درمان اثر می‌گذارند. افزون بر این، همه میکروب‌های درون‌توموری رفتار یکسانی ندارند؛ برخی ممکن است خنثی باشند یا حتی نقش محافظتی ایفا کنند.

پس این یافته‌ها پزشکان و بیماران را در چه نقطه‌ای قرار می‌دهد؟ فعلاً در نقطه کنجکاوی محتاطانه. میکروبیوم تومور قطعه‌ای جذاب از پازل سرطان است، اما همه تصویر نیست. کاری که این مرور انجام می‌دهد، ایجاد یک بازنگری مفید است: درمان‌هایی که بُعد میکروبی را نادیده می‌گیرند، ممکن است فرصت‌هایی برای بهبود را از دست بدهند. اینکه آنتی‌بیوتیک‌ها روزی بخشی از رژیم‌های استاندارد درمان سرطان شوند یا نه، هنوز باید اثبات شود؛ اما این ایده دیگر حاشیه‌ای نیست، بلکه فرضیه‌ای آزمون‌پذیر است که می‌تواند رویکرد ما به برخی از کشنده‌ترین سرطان‌ها را تغییر دهد.

اگر کارآزمایی‌های آینده بتوانند مشخص کنند کدام عفونت‌ها اهمیت دارند، چه کسانی در معرض خطرند و چگونه می‌توان آنها را بدون ایجاد مشکلات تازه درمان کرد، یک گروه قدیمی از داروها، یعنی آنتی‌بیوتیک‌ها، شاید نقشی غافلگیرکننده در خط مقدم سرطان‌شناسی پیدا کنند.