5 دقیقه
فعالسازی پیوسته و کمشدت نورونهای تولیدکننده دوپامین میتواند این سلول‌ها را خسته کرده و به مرگ آن‌ها بینجامد، گزارش می‌دهد Gladstone Institutes. با استفاده از یک مدل موشی و تحریک شیمی‌ژنتیکی مداوم، پژوهشگران تخریب انتخابی نورونهای دوپامینرژیک ناحیه substantia nigra را بازتولید کردند که از ویژگی‌های بیماری پارکینسون است. این مطالعه فعالیت پایدار بیشازحد نورونی را به بی‌تعادلی کلسیم و تغییر در بیان ژنهای مرتبط با متابولیسم دوپامین پیوند می‌زند و فعالیت نورونی را به‌عنوان یک هدف درمانی بالقوه برای کند کردن یا جلوگیری از پیشرفت بیماری برجسته میکند. اعتبار عکس: Shutterstock
رویکرد تجربی و یافته‌های اصلی
نورونهای تحریک‌شده شیمی‌ژنتیکی به‌صورت مزمن
برای بررسی اینکه آیا افزایش مداوم در نرخ شلیک نورونی میتواند مستقیماً سبب دژنراسیون شود، تیم تحقیقاتی یک گیرنده طراحی‌شده را به نورونهای دوپامین موش‌ها وارد کرد که به لیگاند نسبتاً غیرفعال کلوزاپین-ان-اکسید (CNO) پاسخ می‌دهد. به‌جای تزریقات متناوب، پژوهشگران CNO را در آب آشامیدنی حیوانات قرار دادند تا فعالسازی پیوسته در طول روزها تا هفته‌ها را شبیه‌سازی کنند. در عرض چند روز، موش‌ها الگوی خواب-بیداری مختل‌شده‌ای نشان دادند؛ پس از یک هفته، projections آکسونی بلند برخی نورونهای دوپامینرژیک شروع به تخریب کردند و تا یک ماه تعداد قابل‌توجهی از نورونها در حال مرگ بودند.
آسیبپذیری انتخابی مشابه پارکینسون انسانی
قابل توجه است که دژنراسیون عمدتاً نورونهای دوپامینرژیک در substantia nigra را درگیر کرد — ناحیه‌ای از مغز که بیشترین نقش را در علائم حرکتی پارکینسون دارد — در حالی که سلول‌های دوپامینرژیک دخیل در انگیزه و هیجان تا حدودی مصون ماندند. این الگوی انتخابی با نقایص آناتومیکی دیده‌شده در بیماران مطابقت دارد و اهمیت فعالیت بیشازحد نورونی را به‌عنوان مکانیزمی بالقوه در بیماری تقویت میکند.
نشانه‌های مولکولی و پیوندها به بیماری انسانی
محققان دینامیک کلسیم داخل سلولی و تغییرات بیان ژنی را قبل و بعد از فعالسازی مزمن اندازه‌گیری کردند. نورونهای بیش‌فعال تغییراتی در مدیریت کلسیم نشان دادند و ژنهای دخیل در سنتز دوپامین و پاسخ‌های سالم به استرس کاهش بیان داشتند. این الگو نشان می‌دهد که نورونها ممکن است تولید دوپامین را برای کاهش سمیت کم کنند، اما این سازگاری طولانی‌مدت در نهایت شکست می‌خورد و به مرگ سلولی منجر میشود.
وقتی تیم بافت مغزی افراد مبتلا به مراحل اولیه پارکینسون را بررسی کرد، تغییرات رونویسی مشابهی یافتند — کاهش بیان ژن‌هایی که با متابولیسم دوپامین، تنظیم کلسیم و مسیرهای پاسخ به استرس سلولی مرتبط‌اند — که نشان‌دهنده ارتباط ترجمه‌ای (ترنسلاتیونال) با انسان است.
«یک پرسش کلی در حوزه پژوهش پارکینسون این بوده که چرا سلول‌هایی که بیشترین حساسیت را به بیماری دارند، می‌میرند»، گفت Gladstone Investigator Ken Nakamura, MD, PhD. «پاسخ به این پرسش میتواند به درک علل بیماری کمک کند و راه‌هایی نو برای درمان ارائه دهد.» Katerina Rademacher، نویسنده اول مطالعه، افزود که تحویل پیوسته از طریق آب آشامیدنی بهتر فشار نورونی پایدار را که ممکن است در بیماران وجود داشته باشد، مدل میکند.
پیامدها برای درمان و پژوهش‌های آینده
این نتایج نقش تحریک‌پذیری نورون را از یک بیومارکر همبسته به یک محرک بالقوه دژنراسیون نورونی تغییر مکان می‌دهد. اگر بیش‌فعالی سرعت از دست رفتن سلولی را افزایش دهد، درمان‌هایی که نرخ شلیک را به تعادل بازمی‌گردانند ممکن است نورونها را محافظت کنند. گزینه‌ها شامل داروشناسی هدفمند برای کاهش تحرکپذیری، نورومدولاسیون مانند پروتکلهای بهینه‌شده تحریک عمقی مغز (DBS)، یا مداخلاتی که سیگنالدهی کلسیم را تثبیت میکنند، میشود. پژوهشگران هشدار می‌دهند که مطالعه منشأ بیش‌فعالی در انسان را مشخص نکرد؛ عوامل احتمالاً شامل ریسک ژنتیکی، سموم محیطی و تغییرات جبرانی مدارها با از دست رفتن برخی نورونها است.
دیدگاه کارشناسی
دکتر Maria Solano، عصب‌شناس و دانشمند ترجمه‌ای (شخصیت فرضی)، اظهار کرد: «این مطالعه پل مکانیکی قانع‌کننده‌ای میان افزایش فعالیت نورونی و دژنراسیون انتخابی مشاهده‌شده در پارکینسون فراهم می‌آورد. ترجمه این یافتهها به عمل نیازمند نشانگرهای زیستی است که بیش‌فعالی مضر را زود تشخیص دهند و آزمایش‌های بالینی که بررسی کنند آیا کاهش تحریک‌پذیری میتواند واقعاً پیشرفت ناتوانی را کند کند یا خیر. روش‌هایی که تصویربرداری، الکتروفیزیولوژی و داده‌های مولکولی را ترکیب میکنند می‌توانند به شناسایی بیمارانی کمک کنند که بیشترین سود را از نورومدولاسیون یا داروهای هدفمند خواهند برد.»
نتیجه‌گیری
مطالعه Gladstone نشان می‌دهد که فعالسازی مزمن نورونهای دوپامینرژیک میتواند از دست رفتن انتخابی نورونی مشابه آنچه در بیماری پارکینسون مشاهده میشود را بازتولید کند و پاسخ‌های مولکولی استرسی را ایجاد نماید که با بافت مراحل اولیه انسانی مشترک است. با دخیل کردن فعالیت نورونی پایدار و اختلال در تنظیم کلسیم در زنجیره‌ای که به مرگ سلولی منجر میشود، این کار راه‌های جدیدی برای مداخله باز میکند—از تعدیل دارویی تحریک‌پذیری تا تنظیمات بهینه تحریک عمقی مغز—با هدف حفاظت از نورونهای آسیب‌پذیر substantia nigra و کند کردن پیشرفت بیماری پارکینسون.
منبع: sciencedaily
.avif)
نظرات