8 دقیقه
GADD45A به‌عنوان پروتئینی محافظ در برابر فشار و استرس قلبی
وقتی قلب بیش از حد معمول کار می‌کند، دیواره‌های بطن آن ممکن است در فرایندی به نام هایپرتروفی قلبی ضخیم شوند. این پاسخ در آغاز سازگار است و به قلب کمک می‌کند تا در مقابل بار افزایش‌یافته خروجی خون را حفظ کند، اما اگر فشار و استرس ادامه یابد، این حالت می‌تواند به هایپرتروفی پاتولوژیک تبدیل شود — وضعیتی ناسازگار که با فیبروز، التهاب، تغییر در مکانیک قلب، گشاد شدن بطن‌ها و در نهایت نارسایی قلبی همراه است. افراد مبتلا به دیابت نوع 2 (T2D) به‌دلیل هم‌ابتلایی‌های متداول مانند فشارخون بالا، چاقی و بیماری عروق کرونر در معرض خطر بیشتری برای این عوارض قرار دارند.
تحقیقات ترجمان‌محوری جدیدی که زیر هدایت تیم‌هایی از دانشگاه بارسلونا (UB)، موسسه بیومدیسین UB (IBUB)، مؤسسه تحقیقات Sant Joan de Déu (IRSJD) و CIBERDEM انجام شده است، پروتئین GADD45A را به‌عنوان یک ترمز ذاتی در برابر فرایندهایی که هایپرتروفی پاتولوژیک را پیش می‌برند معرفی می‌کند. این مطالعه که در مجله Cellular and Molecular Life Sciences منتشر شده است، با استفاده از مدل‌های موشی و کشت‌های کاردیومیوسیت انسانی نقشهای از چگونگی محدودسازی سیگنال‌های التهابی و پروفیبروتیک توسط GADD45A و حفظ ساختار و عملکرد قلب ارائه می‌دهد.
زمینه علمی: نقش GADD45A در بافت قلبی
GADD45A (growth arrest and DNA damage inducible 45A) یک پروتئین واکنش‌گر به استرس است که پیش‌تر در فرایندهایی مانند ترمیم DNA، تنظیم چرخه سلولی و سرکوب سرطان دخیل شناخته شده بود. شواهد نوظهور همچنین GADD45A را به تنظیم متابولیسم و محافظت در برابر التهاب و فیبروز بافتی مرتبط می‌سازند. تیم UB بررسی کرد که آیا GADD45A نقش محافظتی مشابهی در بافت قلب و کاردیومیوسیت‌ها ایفا می‌کند یا خیر و به دنبال مکانیزم‌های مولکولی مرتبط با این عملکرد بود.
هایپرتروفی پاتولوژیک از طریق مکانیسم‌های متعدد و در تعامل با یکدیگر شکل می‌گیرد: التهاب مزمن، تجمع بیش‌ازحد ماتریکس خارج‌سلولی (فیبروز)، اختلال در عملکرد میتوکندری، ناپایداری در هاندلینگ کلسیم، تغییرات متابولیک کاردیومیوسیت‌ها، رشد غیرطبیعی سلولی و مرگ سلولی. در میان این مکانیسم‌ها، فیبروز و التهاب اهمیت ویژه‌ای دارند زیرا سفتی میوکارد و ثبات الکتریکی را کاهش می‌دهند و ارتباط قوی‌ای با پیامدهای نامطلوب بالینی نشان می‌دهند. به‌همین دلیل متمرکز کردن تلاش درمانی روی کاهش این دو مولفه می‌تواند بیشترین تأثیر را در پیشگیری از نارسایی قلبی داشته باشد.
آزمایش‌های کلیدی و یافته‌ها
با استفاده از مدل‌های حذف ژنی در موش، پژوهشگران دریافتند که فقدان GADD45A منجر به پاتولوژی قلبی قابل‌توجهی می‌شود: افزایش فیبروز بین‌بافتی، بالا رفتن نشانگرهای التهابی، نرخ‌های بیشتر آپوپتوز در کاردیومیوسیت‌ها و دگرگونی قابل‌اندازه‌گیری در مورفولوژی و عملکرد قلب. پروفایلینگ مولکولی نشان داد که چندین فاکتور رونویسی که برنامه‌های التهابی و فیبروتیک را سازماندهی می‌کنند — از جمله AP-1 (activator protein-1)، NF-κB (nuclear factor-κB) و STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) — بیش‌فعال شده‌اند.
آزمایش‌های مکمل سلولی روی کاردیومیوسیت‌های انسانی AC16 نشان داد که افزایش بیان GADD45A تا حدی پاسخ‌های التهابی و پروفیبروتیک القا‌شده توسط تومور نکروز فاکتور آلفا (TNF-α) — که یک سایتوکاین مرکزی در التهاب قلبی است — را کاهش می‌دهد. این نتایج in vitro از مشاهدات in vivo پشتیبانی می‌کنند و نشان می‌دهند که افزایش فعالیت GADD45A می‌تواند به‌صورت مستقیم سیگنال‌دهی از مسیرهای پروالتهابی مرتبط با پیشرفت هایپرتروفی را کم کند.
بینش‌های مکانیکی
- AP-1، NF-κB و STAT3 فاکتورهای رونویسی هستند که به استرس سلولی و محرک‌های التهابی پاسخ می‌دهند؛ در حالت بیش‌فعال، آنها بیان سایتوکاین‌ها و پروتئین‌های ماتریکس خارج‌سلولی را تشدید می‌کنند که محرک فیبروز است.
- به‌نظر می‌رسد GADD45A این برنامه‌های رونویسی را تعدیل می‌کند و بیان ژن‌هایی را که واسطه التهاب، رسوب ماتریکس و آپوپتوز هستند کاهش می‌دهد؛ بدین ترتیب بافت میوکارد را از تغییرات ساختاری و عملکردی محافظت می‌نماید.
- در قلب‌های موشی فاقد GADD45A، فعال‌سازی خارج از کنترل این مسیرها با کاهش ساختاری و عملکردی همزمان است که نقش علیتی از دست رفتن GADD45A در پیشرفت بیماری را نشان می‌دهد.
پروفسور Manuel Vázquez-Carrera اشاره می‌کند که «فیبروز مستقیماً با پیشرفت بیماری و پیامدهای بالینی نامطلوب همبستگی دارد»، و بدین‌ترتیب روشن می‌شود چرا مداخله برای کاستن از سیگنال‌دهی فیبروتیک می‌تواند عملکرد قلب را حفظ کند. دانشیار Xavier Palomer تأکید می‌کند که داده‌ها نقش محافظتی مهمی برای GADD45A در قلب نشان می‌دهند؛ نقشی که می‌تواند از التهاب، فیبروز و مرگ سلولی در قلب‌های تحت فشار جلوگیری کند.
پیامدها برای درمان و پژوهش‌های آینده
این مطالعه GADD45A را به‌عنوان هدف مولکولی امیدوارکننده‌ای معرفی می‌کند که می‌تواند به‌منظور متوقف کردن یا کند ساختن هایپرتروفی پاتولوژیک مورد استفاده قرار گیرد، به‌ویژه در جمعیت‌هایی که خطر آنها بالاتر است مانند بیماران مبتلا به دیابت نوع 2. راهبردهای درمانی بالقوه شامل استفاده از مولکول‌های کوچک که بیان یا فعالیت GADD45A را افزایش می‌دهند، استراتژی‌های ژن‌درمانی برای بازیابی سطح GADD45A در میوکارد آسیب‌پذیر، یا مداخلات بالا‌دست که سیگنال‌دهی GADD45A را در شرایط استرس متابولیک تثبیت می‌کنند، می‌شود.
با این حال، ترجمه این یافته‌ها به کاربرد بالینی مستلزم احتیاط و پژوهش‌های بیشتری است. گام‌های بعدی کلیدی شامل اعتبارسنجی اثر محافظتی GADD45A در مدل‌های حیوانی بزرگ‌تر و متنوع‌تر، ارزیابی ایمنی طولانی‌مدت تعدیل GADD45A و آزمایش اینکه آیا افزایش GADD45A قادر است فیبروز تثبیت‌شده را معکوس کند یا تنها از پیشرفت جلوگیری نماید، خواهد بود. از آنجا که GADD45A همچنین در مسیرهای چرخه سلولی و پاسخ به آسیب DNA نقش دارد، ارزیابی دقیق خطرات خارج‌هدف و ریسک‌های احتمالی آنکوژنتیک از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است.
به‌علاوه، لازم است شواهدی دربارهٔ نحوه تعامل GADD45A با دیگر مکانیسم‌های شناخته‌شده قلبی-عروقی فراهم شود: چگونه این پروتئین با مسیرهای متابولیک قلبی، عملکرد میتوکندری، و هومئوستازی کلسیمی همپوشانی دارد؛ و آیا اثرات حفاظتی آن در شرایط مختلف استرس (هیپوکسی، فشار خون بالا، دیابت متابولیک) یکسان است یا تفاوت نشان می‌دهد. این سؤال‌ها برای توسعه درمان‌های هدفمند و ایمن ضروری‌اند.
دیدگاه تخصصی
دکتر Elena Marconi، یک پژوهشگر قلبی-عروقی که در این مطالعه شرکت نداشته است، می‌افزاید: «این تحقیق یک قطعه مهم به درک ما از کنترل‌های مولکولی که بازسازی قلب را در تعادل نگه می‌دارند اضافه می‌کند. هدف قرار دادن یک رگولاتور محوری مانند GADD45A جذاب است زیرا چندین مسیر پایین‌دست — التهاب، فیبروز و آپوپتوز — را تنظیم می‌کند، نه تنها یک افکتور منفرد. چالش اصلی یافتن راهکارهایی است که عملکرد حفاظتی GADD45A را در قلب تقویت کنند بدون اینکه نقشهای آن در بافت‌های دیگر را مختل سازند.»
نتیجه‌گیری
مطالعه هدایت‌شده توسط UB دانش ما از پاسخ قلب به استرس مزمن را گسترش می‌دهد و GADD45A را به‌عنوان یک محافظ چندمنظوره معرفی می‌کند که سیگنال‌های التهابی و فیبروتیک مرتبط با هایپرتروفی پاتولوژیک را مهار می‌کند. در حالی که ترجمه بالینی این نتایج نیازمند اعتبارسنجی‌های پیش‌بالینی سخت‌گیرانه و ارزیابی ایمنی است، هدف‌گیری مسیرهای مرتبط با GADD45A مسیر جدیدی برای توسعه درمان‌هایی ارائه می‌دهد که با هدف پیشگیری از نارسایی قلبی طراحی شده‌اند، به‌ویژه در بیماران مبتلا به بیماری‌های متابولیک مانند دیابت نوع 2. ادامه پژوهش در این حوزه می‌تواند راه را برای داروهای نوظهور، درمان‌های ژنی یا تنظیم‌های مولکولی باز کند که به‌صورت اختصاصی با مکانیزم‌های زیربنایی فیبروز و التهاب مقابله می‌کنند و در نتیجه کیفیت زندگی و پیش‌آگهی بیماران را بهبود بخشند.
منبع: scitechdaily
ارسال نظر