10 دقیقه
یک کارآزمایی بالینی تصادفی بزرگ به رهبری پژوهشگران موسسه کارولینسکا و بیمارستان دانشگاهی کارولینسکا نشان میدهد که آسپرین با دوز پایین میتواند خطر بازگشت سرطان روده بزرگ را به‌طور قابل توجهی در بیمارانی کاهش دهد که تومور آنها حامل جهشهای مشخص در مسیر سیگنال‌دهی PIK3 است. در کارآزمایی اسکاندیناوی ALASCCA بیش از 3,500 بیمار در 33 بیمارستان در سوئد، نروژ، دانمارک و فنلاند به‌طور تصادفی وارد مطالعه شدند. در زیرگروهی که تومورهای آنها دارای جهش PIK3 بود—که تقریباً در 40٪ شرکت‌کنندگان دیده شد—مصرف روزانه 160 میلیگرم آسپرین به مدت سه سال پس از عمل جراحی، ریسک عود را در حدود 55٪ نسبت به پلاسبو کاهش داد.
یک کارآزمایی بزرگ اسکاندیناوی نشان میدهد که آسپرین میتواند خطر بازگشت سرطان کولورکتال را در بیمارانی که از لحاظ ژنتیکی حساس‌تر هستند به طور چشمگیری کاهش دهد. با توجه به هزینه پایین و دسترسی گسترده، این یافته پتانسیل دارد مراقبت‌های سرطانی را در مقیاس جهانی تغییر دهد.
این نتیجه نخستین شواهد تصادفی قطعی است که از نقش آسپرین به عنوان درمان کمکی هدفمند و دقیق برای سرطان روده بزرگ حمایت می‌کند و نتایج مشاهداتی قبلی را که نفع بالقوه آسپرین را در گروه‌های بیمارانی با ویژگی‌های ژنتیکی خاص نشان داده بودند، تقویت می‌کند.
پیش‌زمینه علمی و دلیل زیست‌شناختی
مسیر سیگنال‌دهی PIK3، که اغلب به نام PI3K شناخته می‌شود، یکی از تنظیم‌کننده‌های مرکزی رشد سلولی، متابولیسم و بقا است. جهش‌ها در ژن‌های مسیر PIK3 می‌توانند این فرآیندها را مختل کنند و رشد کنترل‌نشده سلولی را تسهیل نمایند؛ وضعیتی که یکی از ویژگی‌های اصلی سرطان است. پژوهشهای مشاهداتی پیشین نشان داده‌اند که داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی مانند آسپرین ممکن است شیوع و بازگشت برخی سرطان‌ها را کاهش دهند، به‌ویژه زمانی که ترکیب ژنتیکی تومور به مکانیزم‌های اثر آسپرین حساس باشد.
آسپرین چندین اثر بیولوژیک دارد که به‌طور منطقی میتواند پیشرفت سرطان را کاهش دهد: کاهش التهاب مزمن، مهار برگشت‌ناپذیر فعال‌سازی پلاکت‌ها که میتواند از بقای سلول‌های توموری در گردش و ایجاد متاستاز محافظت کند، و احتمال تداخل مستقیم با مسیرهای سیگنالینگ و تکثیر سلولی. طراحی تصادفی کارآزمایی ALASCCA شواهد علی قوی‌تری فراهم می‌آورد که این مکانیسم‌ها در گروه‌های ژنتیکی مشخص به کاهش بالینی قابل‌توجه در عود تومور منجر می‌شوند.
برای درک بهتر زمینه مولکولی، لازم است به شبکه PI3K-AKT-mTOR اشاره کنیم. این مدار سیگنال‌دهی نقش کلیدی در بیان ژن‌های مرتبط با رشد، متابولیسم گلوکز و مقاومت به آپوپتوز دارد. جهش در PIK3CA، یکی از اجزای شایع این مسیر، میتواند حساسیت یا مقاومت نسبت به عوامل درمانی را تغییر دهد؛ بنابراین شناسایی دقیق نوع جهش در آزمایش‌های مولکولی اهمیت زیادی دارد.
طراحی کارآزمایی و یافته‌های اصلی
شرکت‌کنندگان و مداخله
کارآزمایی ALASCCA بیش از 3,500 بیمار را که تحت جراحی با هدف درمان برای سرطان کولون یا رکتوم قرار گرفته بودند ثبت‌نام کرد. تست ژنتیک روی نمونه‌های توموری انجام شد تا بیمارانی که حامل جهش در مسیر PIK3 بودند مشخص شوند. افراد دارای جهش به‌صورت تصادفی به دو گروه اختصاص یافتند: دریافت روزانه 160 میلیگرم آسپرین یا پلاسبو. درمان از پس از عمل آغاز و به مدت سه سال ادامه یافت. مراقبت‌های پس از جراحی و درمان‌های کمکی استاندارد بر اساس دستورالعمل‌های ملی به بیماران ارائه شد.
انتخاب دوز 160 میلیگرم بر مبنای موازنه بین اثربخشی بالقوه ضد‌توموری و ریسک عوارض خونریزی‌دهنده اتخاذ شد؛ در حالی که مطالعات قبلی محدوده‌های مختلف دوز را بررسی کرده بودند، داده‌های ALASCCA نشان میدهد که این دوز برای جمعیت هدف مفید و قابل تحمل بوده است.
نتیجه اولیه
در میان بیمارانی که تومور آنها جهش PIK3 داشت، نرخ عود در گروه دریافت‌کننده آسپرین به‌طور میانگین حدود 55٪ کمتر از گروه پلاسبو بود. این اثر در این زیرگروه ژنتیکی از لحاظ آماری قوی بود؛ در حالی که در جمعیت کلی انتخابنشده مطالعه، کاهش حفاظتی مشابهی مشاهده نشد. این تفاوت نشان‌دهنده اهمیت ارزش‌گذاری ژنومی تومور برای پیش‌بینی پاسخ است و بر ضرورت تجزیه و تحلیل زیرگروه‌ها تاکید می‌کند.
به‌علاوه، تیم پژوهشی تحلیل‌های حاشیه‌ای و بررسی‌های حساسیت انجام دادند تا احتمال اثرات مخدوش‌کننده کاهش یابد. گزارش‌ها شامل برآوردهای نسبی و مطلق کاهش ریسک، و بیان نتایج به‌صورت خطر نسبت (hazard ratio) و فاصله اطمینان بود که شواهد آماری را تقویت می‌کند. در تحلیل‌های تکمیلی به معیارهای بالینی مانند زمان تا عود و بقای بدون بیماری نیز توجه شد.
پیامدها برای پزشکی دقیق و مراقبت جهانی
این مطالعه آسپرین را نه به‌عنوان یک مداخله یکسان برای همه، بلکه به‌عنوان درمان کم‌هزینه و هدف‌گیری شده در بیماران کولورکتال معرفی می‌کند که تومور آنها تغییرات ژنومی مشخصی دارد. از آنجا که آسپرین ارزان و در دسترس است، استفاده از آن میتواند گزینه‌های کمکی موثری را به‌ویژه در محیط‌های با منابع محدود که دسترسی به داروهای هدفمند جدید گران‌قیمت ممکن نیست، فراهم کند.
مزیت دیگر این رویکرد، امکان گسترده‌سازی درمان بر اساس نتایج ژنتیک تومور است؛ یعنی شناسایی بیمارانی که احتمال برد بیشتری دارند و اجتناب از قرار دادن بیمارانی در معرض عوارض دارویی که سود چندانی برای آنها ندارد. چنین راهبردی میتواند منابع بهداشتی را بهینه‌تر کند و هزینه-اثربخشی مراقبت‌های سرطانی را بهبود دهد.
آنا مارتلینگ، نخست‌نویسنده مطالعه و استاد در موسسه کارولینسکا، این رویکرد را آزمون «آسپرین در یک چارچوب جدید پزشکی دقیق» توصیف کرده و اشاره داشته است که انتخاب ژنتیکی به هدف‌گیری مزیت کمک می‌کند و منابع را محافظت می‌نماید. مقاله این کارآزمایی در نشریه معتبر The New England Journal of Medicine منتشر شده و بخشی از تامین مالی آن از سوی شورای تحقیقات سوئد و انجمن سرطان سوئد بوده است. محققان تعارض منافع خاصی گزارش نکرده‌اند.
ملاحظات ایمنی و هشدارهای بالینی
آسپرین با دوز پایین بی‌خطر مطلق نیست. عوارض شایع شامل تحریکات گوارشی، درد شکمی و افزایش ریسک خونریزی است. بیماران دارای زخم فعال پپتیک، اختلالات خونریزی‌دهنده مشخص یا آسم تشدیدیافته با آسپرین باید از مصرف خودسرانه آسپرین پرهیز کنند مگر اینکه تحت نظر متخصص قرار داشته باشند و مدیریت مناسب انجام شود.
آسپرین میتواند با داروهای ضدانعقاد و برخی داروهای رایج تداخل داشته باشد؛ بنابراین هر تجویز آسپرین به‌عنوان درمان کمکی باید با توجه به عوامل خطر فردی بیمار، داروهای همزمان، سن، سابقه گوارشی و وضعیت هماتولوژیک توأم شود. در عمل بالینی، ارزیابی اولیه شامل تاریخچه‌گیری دقیق، بررسی نیاز به محافظت گوارشی (مانند استفاده از مهارکننده‌های پمپ پروتون در موارد منتخب) و پایش مستمر عوارض خونریزی است.
گزارش‌های پایش ایمنی در طول کارآزمایی و پس از آن اهمیت دارند؛ همچنین باید توجه داشت که در بیماران سالخورده یا کسانی که داروهای ضدانعقاد مانند وارفارین یا DOAC مصرف می‌کنند، تصمیمگیری پیچیده‌تر است و نیاز به مشورت با تیم‌های چندتخصصی دارد.
گام‌های بعدی و اولویت‌های تحقیقاتی
قبل از اینکه راهنماهای بالینی به‌طور روتین تغییری کنند، پزشکان و کمیته‌های راهنما به ارزیابی داده‌های تکرارپذیری، تحلیل‌های زیرگروهی و اطلاعات بلندمدت ایمنی خواهند پرداخت. اولویت‌های کلیدی شامل تایید اینکه کدام جهشهای خاص در PIK3 پیشبینیکننده بیشترین نفع هستند، درک جزئیات مکانیکی اثر آسپرین در زمینه‌های مولکولی مختلف، و تعیین دوز و مدت بهینه درمان است.
در سطح عملیاتی، سیستم‌های سلامت باید مسیرهای پیاده‌سازی آزمایش ژنومی تومور را طراحی کنند تا بیماران واجد شرایط به‌صورت سیستماتیک شناسایی شوند. این شامل استانداردسازی روش‌های توالی‌یابی، کیفیت کنترل آزمایشگاهی، زمان‌بندی نمونه‌برداری و گزارش‌دهی نتایج به تیم درمان است. علاوه بر این، مطالعات اقتصاد سلامت برای ارزیابی هزینه-فایده غربالگری مولکولی و تجویز آسپرین در سطح جمعیت لازم خواهد بود.
تحقیقات بیشتر میتواند به تعریف شاخص‌های زیستی همراه (biomarkers) که حساسیت به آسپرین را پیش‌بینی می‌کنند کمک کند. نمونه‌هایی از سوالات پژوهشی عبارت‌اند از: آیا ترکیب جهشهای همکار یا الگوهای اپی‌ژنتیک روی پاسخ تاثیر دارد؟ آیا مشخصات میکرومحیط تومور، مانند فراوانی پلاکت‌ها یا نشانگرهای التهابی، نقش تعدیل‌کننده دارند؟ پاسخ به این سوالات میتواند چارچوب تصمیمگیری بالینی را تقویت کند.
دیدگاه کارشناسی
دکتر مایا پاتل، انکولوژیست بالینی و پژوهشگر انتقالی: این یافته‌ها هیجان‌انگیزند زیرا یک داروی ساده و شناخته‌شده را با ژنومیک مدرن تومور جفت می‌کنند. اگر این نتایج تکرار شوند، این رویکرد میتواند بخش‌هایی از مراقبت سرطان را دمکراتیزه کند و از داروهای مقرون‌به‌صرفه در جاهایی استفاده نماید که ژنومیک نشان‌دهنده احتمال بالای سود است. گام‌های بعدی باید به‌سرعت بر تکرار نتایج و تدوین پروتکل‌های مدیریت ریسک خونریزی متمرکز شوند تا کنترل سرطان حداکثری و عوارض حداقلی حاصل شود.
از منظر کلینیکی، ترکیب آزمایش مولکولی قابل اجرا با تصمیمگیری درمانی عملی به معنای تغییر واقعی در مسیر مراقبت است. پزشکان باید آموزش ببینند تا نتایج ژنتیک را در چارچوب ریسک-فایده بالینی تفسیر کنند و بیماران را در انتخاب آگاهانه درباره درمان‌های کمکی هدایت نمایند.
نتیجه‌گیری
کارآزمایی تصادفی ALASCCA قوی‌ترین شواهد تاکنون را فراهم می‌آورد که آسپرین با دوز پایین میتواند بازگشت سرطان کولورکتال را در بیمارانی که جهشهای مسیر PIK3 را دارند تا حدود نصف کاهش دهد. این نتیجه توانمندی ترکیب ژنومیک روتین تومور با درمان‌های کم‌هزینه و در دسترس را نشان میدهد تا استراتژی‌های پزشکی دقیق قابل‌گسترش ایجاد شود. تحقیقات آتی باید نشانگرهای ژنتیکی پیشبینیکننده را تایید کنند، پروتکل‌های دوز و ایمنی را تصحیح نمایند و مدل‌های پیاده‌سازی را طراحی کنند تا بیماران واجد شرایط در سراسر جهان بتوانند به‌صورت ایمن و منصفانه بهره‌مند شوند.
در نهایت، اثربخشی واقعی در جمعیت‌های متنوع، پایداری نتایج در پیگیری بلندمدت و ارزیابی جامع سود-ریسک در شرایط دنیای واقعی از اولویت‌های پژوهشی و سیاست‌گذاری هستند. اگرچه یافته‌ها نویدبخش‌اند، اما حرکت به سمت راهنمای بالینی عمومی مستلزم اجماع علمی، بررسی‌های ایمنی طولانی‌مدت و برنامه‌ریزی سیستماتیک برای ادغام ژنتیک بالینی در مسیرهای مراقبتی است.
منبع: sciencedaily
ارسال نظر