8 دقیقه
هدف مولکولی جدید برای کنترل اشتها
یک گروه تحقیقاتی چندملیتی به سرپرستی دانشمندان دانشگاه لایپزیگ و Charité – Universitätsmedizin Berlin یک تنظیمکننده پیشتر کمتر شناختهشده در تنظیم اشتها را شناسایی کردهاند: پروتئین کمکی MRAP2 (melanocortin 2 receptor accessory protein 2). مطالعهای که در مجله Nature Communications منتشر شده نشان میدهد MRAP2 ترافیک سلولی و میزان حضور گیرنده ملانوکورتین-4 (MC4R)، یک گیرنده متصل به پروتئین جی (GPCR) که نقش محوری در مهار اشتها و تعادل انرژی دارد، را کنترل میکند. با تقویت انتقال MC4R به غشا سلولی، MRAP2 توانایی این گیرنده در ارسال سیگنالهای «بس کن خوردن» را افزایش میدهد — مکانیسمی که پیامدهای مهمی برای پژوهشهای مرتبط با چاقی و طراحی درمانهای بالقوه دارد.
تیمی از دانشمندان نشان دادهاند که پروتئین MRAP2 به گیرندههای مغزی مرتبط با گرسنگی کمک میکند تا سیگنالهای کاهنده اشتها را قویتر ارسال کنند. این پیشرفت میتواند راههای جدیدی برای مبارزه با چاقی و بهبود کنترل وزن باز کند. Credit: Shutterstock
پیشزمینه علمی: MC4R، MRAP2 و زیستشناسی GPCR
گیرنده ملانوکورتین-4 (MC4R) توسط هورمونهای محرک ملانوسیت (MSH) فعال میشود و در تنظیم مصرف غذا و صرف انرژی نقش کلیدی دارد. جهشها در MC4R از جمله متداولترین عوامل ژنتیکی مرتبط با چاقی شدید با شروع زودرس در انسان بهشمار میآیند. گیرندههای متصل به پروتئین جی (GPCR) مانند MC4R نیازمند تا شدن دقیق، انتقال داخلی، و قرارگیری مناسب در غشا سلولی هستند تا بتوانند نسبت به لیگاندها و داروها پاسخ مناسب بدهند. MRAP2 عضوی از خانوادهای از پروتئینهای کمکی کوچک است که عملکرد GPCRها را تعدیل میکنند؛ تا کنون نقش دقیق آن در ترافیک و سیگنالدهی MC4R به طور کامل شناخته نشده بود.
تیم پژوهشی با ترکیب بینشهای ساختاری از کارهای قبلی روی کمپلکسهای فعال MC4R — از جمله مطالعاتی که به فهم چگونگی عملکرد داروهایی مانند آگونیست مورد تأیید FDA یعنی ستملانوتاید (setmelanotide) کمک کردهاند — و تصویربرداری زنده سلولی، نقش عملکردی MRAP2 را آشکار کرد. ستملانوتاید که در شرایط نادر ژنتیکی چاقی کاربرد بالینی دارد، نمونهای است که نشان میدهد افزایش در دسترس بودن MC4R در سطح سلولی میتواند از منظر درمانی ارزشمند باشد؛ بنابراین فهم ترافیک گیرنده و نقش پروتئینهای کمکی مانند MRAP2 میتواند به طراحی راهبردهای دارویی دقیقتر منتهی شود.
روشها و رویکرد تجربی
محققان با استفاده از میکروسکوپی فلورسانس پیشرفته، تصویربرداری تکسلولی و بیوسنسورهای فلورسانسی به دنبال ردیابی مکانیابی و دینامیک MC4R در سلولهای زنده بودند. تصویربرداری کانفوکال همراه با تحلیلهای کمی نشان داد که MRAP2 حضور MC4R را در غشای پلاسمایی افزایش میدهد، به جای آنکه گیرنده در اندامکهای داخل سلولی به دام بیفتد. این مجموعه آزمایشها شواهد بصری و مستقیم ارائه دادند مبنی بر اینکه MRAP2 تعادل را به نفع جمعیتی از گیرندهها که در سطح غشا قرار دارند و از نظر سیگنالدهی فعال هستند، تغییر میدهد.
همکاریکنندگان از CRC 1423 (مرکز تحقیقاتی مشترک 1423 – پویایی ساختاری فعالسازی و سیگنالدهی GPCR)، دانشگاه سنت اندروز، و مؤسسات شریک دیگر تخصصهای مکملی در فارماکولوژی مولکولی، تصویربرداری زنده سلولی و زیستشناسی ساختاری فراهم آوردند تا یافتهها در سامانههای تجربی متعدد اعتبارسنجی شوند. استفاده از مدلهای درونسلولی متفاوت، فنون کوکالیزاسیون، آنالیزهای سطحی و آزمونهای عملکردی متعدد باعث شد تا تصویر روشنی از نقش MRAP2 در تنظیم مسیرهای ترافیکی و فارماکولوژیک MC4R شکل بگیرد.
یافتههای کلیدی و پیامدها برای درمان چاقی
یافته مرکزی از نظر مفهومی روشن است: MRAP2 به عنوان یک تنظیمکننده مولکولی عمل میکند که نقش «خاموش/روشن» ندارد، بلکه با تضمین اینکه MC4R به سطح سلول برسد، اجازه میدهد گیرنده به سیگنالهای کاهنده اشتها پاسخ دهد. این لایه تنظیمی دو راهبرد درمانی مشخص را مطرح میسازد: اول، افزایش فعالیت MRAP2 یا تقلید اثر آن به منظور بالا بردن بیان سطحی MC4R و تقویت مهار طبیعی اشتها؛ دوم، طراحی داروهایی که از در دسترس بودن بیشتر گیرنده در سطح سلولی بهره ببرند تا اثربخشی در دوزهای پایینتر حاصل شود و احتمالاً عوارض جانبی کاهش یابد.
پروفسور Annette Beck-Sickinger، سخنگوی CRC 1423 و یکی از نویسندگان مقاله، اشاره کرد که ترکیب دادههای ساختاری و عملکردی روشن کرد چگونه انتقال گیرنده به غشا در کنترل فیزیولوژیک اشتها نقش دارد. دکتر Patrick Scheerer، رهبر پروژه در Charité، تأکید کرد که بینشهای سهبعدی قبلی درباره تعاملات MC4R-لیگاند اکنون به تفسیر چگونگی تأثیر تغییرات ترافیکی بر فارماکولوژی گیرنده کمک میکنند. به عبارت دیگر، دانستن ساختار مولکولی گیرنده و نحوه تعامل آن با لیگاندها تنها بخشی از معماست؛ لایه دیگری که مرتبط با تعداد و مکان فیزیکی گیرندهها در سطح سلولی است، میتواند تأثیر قویاً تکمیلی بر پاسخهای درمانی داشته باشد.
از منظر بالینی، این کشف نوید میدهد که ترکیب راهبردهای افزایش دسترسی گیرنده (مثلاً از طریق MRAP2) با آگونیستهای شناختهشده MC4R میتواند اثربخشی درمان را بهبود بخشد یا نیاز به دوزهای بالا را کاهش دهد. این موضوع به ویژه برای بیماران با نقصهای ژنتیکی یا کمبود کارآیی گیرنده که پاسخ دارویی ضعیفتری نشان میدهند، اهمیت دارد.
مسیرهای آینده: از زیستشناسی پایه تا چشماندازهای بالینی
توسعه درمانی مستلزم کار بیشتر جهت تعیین اینکه آیا تنظیم MRAP2 در موجودات زنده ایمن و موثر است یا خیر. سوالات کلیدی شامل نقشهای بافتی خاص MRAP2، اثرات بلندمدت بر هموستاز انرژی، و این که آیا راهبردهای هدفگیری MRAP2 میتوانند مکمل آگونیستهای موجود MC4R مانند ستملانوتاید باشند یا نه، میباشند. مدلهای پیشبالینی حیوانی و مطالعات ژنتیکی انسانی برای ارزیابی پتانسیل ترجمهای ضروری خواهند بود.
تحقیقات آینده باید چند جنبه را روشن کنند: اولاً، آیا افزایش سطحی MC4R در نورونهای خاص شبکههای کنترل اشتها (مثلاً در هیپوتالاموس) همیشه مطلوب است یا ممکن است در برخی مسیرها پیامدهای جانبی ناخواسته ایجاد کند؛ ثانیاً، چگونه میتوان اثر MRAP2 را با روشهای مولکولی یا دارویی تنظیم کرد تا اثرات سیستمیک و محلی بهینه شود؛ ثالثاً، تعامل بین MRAP2 و دیگر پروتئینهای کمکی یا کوفاکتورهای سلولی که روی GPCRها تأثیر میگذارند باید دقیقتر مشخص شود. پاسخ به این سوالات مسیر بازاریابی دارویی، ایمنی و طراحی دوز را شکل خواهد داد.
نگاه کارشناسی
«کشفهایی که ساختار گیرنده را به ترافیک سلولی متصل میکنند برای طراحی منطقی داروها حیاتیاند»، میگوید دکتر Elena Morales، یک فارماکولوژیست فرضی و رابط علمی. «با نشان دادن اینکه MRAP2 چگونه دسترسی MC4R را کنترل میکند، پژوهشگران یک محور مداخله جدید باز کردهاند — نه تنها تغییر اتصال لیگاند-گیرنده، بلکه تغییر در تعداد گیرندههایی که در محلی که وظیفه خود را انجام میدهند حاضرند. این رویکرد میتواند اثربخشی را افزایش داده و عوارض جانبی داروهای ضدچاقی را کاهش دهد.»
اضافه بر این، این دیدگاه باعث میشود محققان و توسعهدهندگان دارو به جنبههای دارویی جدیدی فکر کنند: مثلاً ترکیب مولکولهایی که ترافیک غشایی را بهبود میبخشند با آگونیستهایی که اتصال قویتری دارند، یا توسعه نانوفورمولههایی که به طور انتخابی MRAP2 یا مسیرهای مرتبط را در نورونهای هدف تغییر دهند. این نوع از راهبردها نیاز به ارزیابی دقیق ایمنی، توزیع بافتی و اثرات بلندمدت دارد اما پتانسیل تغییر چشمگیر در درمان اختلالات متابولیک را دارا هستند.
نتیجهگیری
این مطالعه MRAP2 را بهعنوان یک تنظیمکننده تعیینکننده در مکانیابی و سیگنالدهی MC4R معرفی میکند و یک لایه عملیاتی جدید به درک ما از کنترل گرسنگی و زیستشناسی چاقی میافزاید. با ترکیب تصویربرداری پیشرفته، دانش ساختاری و همکاری بینرشتهای، این پژوهش به استراتژیهای نوآورانهای برای دستکاری اشتها از طریق ترافیک گیرنده اشاره میکند. تحقیقهای تکمیلی باید مسیرهای ترجمهای به سمت درمانهای هدفمند، ایمن و موثر را روشن سازند که از این «خاموشکننده» جدید گرسنگی بهره میبرند.
منبع: sciencedaily
ارسال نظر