اثر سن پدر بر جهش های نوظهور: یافته ها، مکانیسم ها و پیامدها در فرزندآوری

تحقیقی مبتنی بر توالی‌یابی دوپلکس نشان می‌دهد سن پدر با افزایش نرخ جهش‌های نوظهور و گسترش جهش‌های «خودخواه» در اسپرم مرتبط است؛ پیامدهایی برای مشاورهٔ ژنتیک، غربالگری و حفظ باروری دارد.

نظرات
اثر سن پدر بر جهش های نوظهور: یافته ها، مکانیسم ها و پیامدها در فرزندآوری

10 دقیقه

Background: paternal age and de novo mutations

بدیهی است که حجم فزاینده‌ای از پژوهش‌های ژنومی نشان می‌دهد سن پدر یکی از عوامل اصلی تعیین‌کنندهٔ تعداد جهش‌های جدید (de novo) منتقل‌شونده به فرزندان است. به‌طور میانگین، هر فرد حدود ۷۰ جهش نوظهور در ژنوم خود دارد که در والدین وجود نداشته‌اند. برآوردها حاکی است تقریباً ۸۰٪ از این جهش‌ها در بیضه‌های پدر و در فرایند تولید اسپرم رخ می‌دهند و نه در تخمک‌های مادر. تا چند سال پیش تصور غالب این بود که این جهش‌ها به‌تدریج و به‌صورت تصادفی با افزایش سن مردان انباشته می‌شوند. اما کارهای جدید مبتنی بر توالی‌یابی با حساسیت بسیار بالا نشان می‌دهد برخی جهش‌ها با سرعت بسیار بیشتری از انتظار افزایش فراوانی پیدا می‌کنند و به‌طور نامتناسبی ژن‌هایی را هدف می‌گیرند که نقش حیاتی در رشد و تکامل دارند.

New sequencing study and key findings

محققان در مؤسسه‌ی Wellcome Sanger از روش پیشرفتهٔ «duplex sequencing» برای شناسایی جهش‌های نادر در اسپرم با حساسیتی بی‌سابقه استفاده کردند. با توالی‌یابی هر دو رشتهٔ مکمل DNA، توالی‌یابی دوپلکس به‌طور چشمگیری نرخ خطا را کاهش می‌دهد و امکان شناسایی جهش‌هایی را فراهم می‌سازد که در فراوانی‌های بسیار پایین وجود دارند. تیم تحقیق بیش از ۱۰۰٬۰۰۰ سلول اسپرم منفرد از ۸۱ مرد در بازه‌های سنی مختلف را توالی‌یابی کرد و نمونه‌های خون متناظر از همان افراد را نیز بررسی نمود تا الگوی انباشت جهش‌ها در بافت‌های مختلف مقایسه شود.

یافته‌های کلیدی عبارت بودند از:

  • فرکانس اسپرم‌هایی که حامل جهش‌های بالقوه بیماری‌زا هستند با افزایش سن پدر به‌طور محسوسی بالا می‌رود. در مردان اوایل دههٔ ۳۰، تقریباً ۱ از هر ۵۰ اسپرم حامل جهشی با پتانسیل ایجاد بیماری بود؛ در حالی که تا سن ۷۰ این نسبت به حدود ۱ از هر ۲۰ رسید. این افزایش نشان‌دهندهٔ ریسک مرتبط با سن پدر برای انتقال جهش‌های نوظهور است.
  • مطالعه بیش از ۴۰ ژن را شناسایی کرد که در آن‌ها برخی جهش‌ها «مزیت رشدی انتخابی» برای سلول‌های بنیادی اسپرماتوگونیا ایجاد می‌کنند. این جهش‌های موسوم به «خودخواه» (selfish) موجب می‌شوند کلون‌های خاصی از سلول‌های بنیادی تکثیر یابند و در نتیجه با گذر زمان نسبت بیشتری از اسپرم‌ها حامل آن واریانت‌ها شوند.
  • در حالی که اکثر جهش‌های تصادفی در سراسر ژنوم احتمالاً خنثی‌اند (زیرا بخش بزرگی از ژنوم فاقد عملکرد شناخته‌شده است)، جهش‌های خودخواه ژن‌های کلیدی توسعه‌ای را هدف قرار می‌دهند و می‌توانند اثرات زیستی بزرگی داشته باشند؛ اغلب با اختلالات نورودِولوپمینتال (مانند برخی اشکال طیف اوتیسم) و در مواردی با افزایش خطر برخی انواع سرطان مرتبط هستند.
  • سرجمع جهش‌ها در اسپرم با سرعتی بسیار کندتر از سلول‌های خونی انباشته می‌شود—تقریباً هشت برابر کندتر—و این انباشتگی تا حد زیادی مستقل از فاکتورهای سبک زندگی مانند سیگار کشیدن، مصرف سنگین الکل یا چاقی به‌نظر می‌رسد. این امر نشان‌دهندهٔ مکانیسم‌های محافظتی ویژه در بیضه‌ها برای حفظ یکپارچگی خط زایا است.

دکتر راهبری از مؤسسهٔ Wellcome Sanger اظهار داشت: «این پژوهش به‌روشنی نشان می‌دهد پدران مسن‌تر با ریسک بالاتری برای انتقال جهش‌های بیماری‌زا به فرزندان روبه‌رو هستند.» هم‌نویسندهٔ مشترک، متیو نوویل، اضافه کرد: «زوج‌هایی که در حال برنامه‌ریزی خانواده‌اند بهتر است این یافته‌ها را در تصمیم‌گیری خود لحاظ کنند؛ تصمیم نهایی در چارچوب خانوادگی گرفته می‌شود.» این اظهارات بر ضرورت افزایش آگاهی عمومی تأکید دارند، بدون این که تجویز اقدامات مشخصی را مطرح کنند.

Implications for families and clinical options

این داده‌های جدید پیامدهای مستقیمی برای مشاورهٔ باروری و غربالگری ژنتیکی دارد. متخصصان بالینی و والدین بالقوه باید از احتمال افزایشی—به‌ویژه در مورد پدران مسن‌تر—جهش‌های de novo که می‌توانند سلامت فرزندان را تحت تأثیر قرار دهند، آگاه باشند. اطلاع‌رسانی دقیق در مشاورهٔ پیش از بارداری و در مراحل تشخیص قبل از لانه‌گزینی یا قبل از تولد می‌تواند به تصمیم‌گیری آگاهانه کمک کند.

Reproductive options and genetic screening

  • ذخیره‌سازی اسپرم (sperm cryopreservation): مردان جوانی که انتظار دارند فرزندآوری را به تعویق بیندازند می‌توانند گزینهٔ فریز کردن اسپرم را برای کاهش احتمال آلودگی به جهش‌های مرتبط با سن در نظر بگیرند. این راهبرد یکی از گزینه‌های باروری حفاظتی است که در برخی موارد می‌تواند خطر انتقال جهش به نسل بعد را کاهش دهد.
  • آزمایش ژنتیکی قبل از لقاح و قبل از تولد: پدران بالقوهٔ مسن‌تر ممکن است به غربالگری ژنتیکی هدفمند، آزمایش ژنتیکی قبل از لانه‌گزینی (PGT) در لقاح مصنوعی یا تشخیص‌های پیشرفتهٔ پیش از تولد برای ارزیابی سلامت ژنتیکی جنین یا بارداری تمایل داشته باشند. این آزمایش‌ها می‌توانند ریسک واریانت‌های شناخته‌شدهٔ مرتبط با بیماری را شناسایی کنند و اطلاعات دقیق‌تری برای زوج‌ها فراهم آورند.
  • مشاوره ژنتیک: مشاوره ژنتیک برای تفسیر نتایج، بررسی گزینه‌های تست و بحث پیرامون پیامدهای روانی-اجتماعی برای خانواده‌ها حیاتی است. تیم‌های بالینی باید توصیه‌های مبتنی‌بر شواهد ارائه کنند و راهنمایی را بر اساس شرایط فردی تنظیم نمایند.

پژوهشگران تأکید می‌کنند که این انتخاب‌ها از منظر بالینی و اخلاقی شخصی هستند؛ تیم‌های درمانی باید مشاورهٔ مبتنی بر شواهد ارائه دهند و توصیه‌ها را متناسب با شرایط و ترجیحات فردی تنظیم کنند. افزون بر این، دسترسی گسترده‌تر به خدمات مشاوره ژنتیک، تست‌های مولکولی با حساسیت بالا و خدمات ذخیره‌سازی باروری می‌تواند نقش مهمی در مدیریت ریسک‌های مرتبط با سن پدر داشته باشد.

Mechanisms and broader significance

پدیدهٔ «انتخاب اسپرماتوگونیا خودخواه» تا حدود زیادی توضیح می‌دهد چرا برخی جهش‌های پاتوژنیک در اسپرم مردان مسن بیش از حد انتظار شایع می‌شوند. جهش در ژن‌های مشخصی رفتار سلول‌های بنیادی اسپرماتوگونیا را تغییر می‌دهد و باعث انبساط توده‌ای (کلونال) می‌شود به‌طوری که نسبت بیشتری از اسپرم‌ها حامل همان واریانت می‌گردند. این سازوکار کاملاً متفاوت از انباشت تصادفی جهش‌ها در نواحی غیرعملکردی ژنوم است؛ جهش‌های راننده (driver mutations) معمولاً ژن‌های حیاتی توسعه را هدف می‌گیرند و می‌توانند منجر به اختلالات شدید نورودِولوپمینتال (مانند برخی زیرنوع‌های طیف اوتیسم) و نیز افزایش احتمال ابتلا به انواع خاصی از سرطان شوند.

یک یافتهٔ جالب و تاحدی دلگرم‌کننده این است که بیضه‌ها به‌نظر می‌رسد مکانیسم‌های محافظتی‌ای داشته باشند که انباشت جهش‌ها در اسپرم را نسبت به بافت‌های سوماتیک کندتر می‌کنند. مطالعه نشان داد سرعت تجمع جهش‌ها در اسپرم حدود هشت برابر کندتر از خون است و این افزایش جهش در اسپرم ارتباط مستقیمی با قرارگیری‌های مضر در سبک زندگی مانند سیگار، الکل یا چاقی نشان نداد. این مشاهده می‌تواند نکاتی را دربارهٔ مکانیسم‌های اختصاصی ترمیم DNA در خطوط زایا، حذف انتخابی سلول‌های آسیب‌دیده یا عوامل میکرومحیطی توانمند برای حفظ تمامیت ژرم‌لاین پیشنهاد کند.

محققان همچنین با استفاده از همان روش توالی‌یابی دوپلکس الگوهای مشابهی از انتخاب کلونال را در بافت‌های سوماتیک مانند مخاط دهان مشاهده کردند. این یافته نشان می‌دهد که گسترش کلونال تحت فشار انتخاب یک پدیدهٔ زیست‌شناختی عمومی‌تر است و ممکن است در پاتولوژی‌های مرتبط با پیری نقش داشته باشد و حتی برخی ابعاد فرایند پیری انسان را تحت تأثیر قرار دهد. به عبارت دیگر، هم در خط زایا و هم در بافت‌های سوماتیک، جهش‌هایی که مزیت تکثیری به سلول می‌دهند می‌توانند به‌تدریج فرکانس خود را افزایش دهند و پیامدهای بالینی متنوعی ایجاد کنند.

از منظر مولکولی، جهش‌های محرک اغلب مسیرهای سیگنال‌دهی رشد سلولی، تقسیم سلولی و کنترل سلوولی را دچار اختلال می‌کنند؛ برای مثال جهش‌هایی که مسیرهای RAS/MAPK یا PI3K را فعال می‌سازند می‌توانند هم در انبساط کلونال سلول‌های بنیادی اسپرم و هم در بروز بیماری‌های انسانی نقش داشته باشند. درک دقیق‌تر این مکانیسم‌ها می‌تواند به توسعهٔ راهکارهای تشخیصی و احتمالا درمانی برای مدیریت ریسک‌های مرتبط با جهش‌های خودخواه کمک کند.

Expert Insight

دکتر النا مارتینز، ژنومیست تولیدمثلی (نمونهٔ فرضی) در دانشگاه کمبریج، در این باره می‌گوید: «این یافته‌ها درک ما را از اثر سن پدر تصحیح می‌کنند. این به معنی آن نیست که هر پدر مسنی حتماً جهش مضری را منتقل خواهد کرد، بلکه نشان می‌دهد جهش‌های مشخصی می‌توانند از طریق فرآیندی شبیه به انتخاب در اسپرم‌ها غنی شوند. برای پزشکان پیام واضح است: ارزیابی ریسک ژنومی را در مشاورهٔ پیش از بارداری ادغام کنید و به خانواده‌ها گزینه‌های واقع‌گرایانه و مبتنی‌بر شواهد ارائه دهید.»

این نظر متخصصان نشان می‌دهد که پژوهش‌های ژنتیک تولیدمثل و استفاده از فناوری‌های توالی‌یابی حساس مانند duplex sequencing می‌توانند اطلاعات ارزشمندی در اختیار زوج‌ها و ارائه‌دهندگان خدمات سلامت باروری بگذارند. از منظر سیاست‌گذاری و سلامت عمومی، نتایج چنین مطالعاتی ممکن است نیاز به بهبود دسترسی به مشاورهٔ ژنتیک، آزمایش‌های هدفمند و استراتژی‌های پیشگیرانه را برجسته سازد.

Conclusion

توالی‌یابی ژنومی با حساسیت بالا نشان داده است که افزایش سن پدر، بیش از آنچه پیش‌تر تصور می‌شد، خطر انتقال برخی جهش‌های بیماری‌زا به فرزندان را بالا می‌برد. کشف پدیدهٔ انتخاب اسپرماتوگونیا خودخواه توضیح می‌دهد که چرا برخی واریانت‌های پاتوژنیک با افزایش سن به‌صورت نمایی افزایش می‌یابند. در حالی که عوامل سبک زندگی به نظر می‌رسد نقش کمتری در انباشت جهش‌ها در اسپرم نسبت به بافت‌های سوماتیک داشته باشند، این نتایج از گسترش دسترسی به مشاورهٔ تولیدمثلی، تست‌های ژنتیکی و در صورت لزوم استراتژی‌های حفظ باروری مانند فریز اسپرم حمایت می‌کنند. با پیشرفت فناوری‌های توالی‌یابی و افزایش دقت در تشخیص واریانت‌های نادر، پزشکان و والدین بالقوه ابزارهای بهتری برای ارزیابی و مدیریت ریسک‌های ژنتیکی مرتبط با سن پدر در اختیار خواهند داشت. به‌علاوه، پژوهش‌های آینده که به مکانیسم‌های سلولی و مولکولی پشت این پدیده می‌پردازند، می‌تواند راهکارهای دقیق‌تری برای کاهش پیامدهای بالینی ارائه دهد.

منبع: smarti

ارسال نظر

نظرات

مطالب مرتبط