9 دقیقه
یک مولکول گمشده میتواند اهرمی غیرمنتظره برای بهبود یادگیری و حافظه در سندرم داون باشد. کارهای آزمایشگاهی تازه نشان می‌دهد پلیوتروفین — یک پروتئین که معمولاً در مراحل رشد مغز فراوان است — ممکن است راهی برای بازآرایی مدارهای بالغ مغزی و افزایش پلاستیسیته عصبی فراهم کند. نتایج اولیه و پیشبالینی هستند، اما مسیری متفاوت از درمان‌هایی باز می‌کنند که باید تنها در پنجره‌های پیش از تولد عمل کنند.
چرا دانشمندان فراتر از نورونها را بررسی می‌کنند
بخش اعظم پژوهش‌ها درباره اختلالات شناختی روی نورونها متمرکز است — پیام‌رسانان الکتریکی مغز. اما حجم رو به رشدی از مطالعات نقش بازیگران پشتیبان را نشان می‌دهد: سلولهای گلیا مثل آستروسیتها که مولکول‌هایی ترشح می‌کنند که سیناپسها را شکل می‌دهند و عملکرد مدارها را تعدیل می‌کنند. گروهی از پژوهشگران در مؤسسه سالک، در همکاری با محققانی که هم‌اکنون در دانشکده پزشکی دانشگاه ویرجینیا هستند، پروتئین‌های مغزی را در یک مدل موشی سندرم داون غربال کردند و دریافتند سطح پلیوتروفین به‌طور غیرمعمولی پایین است.
پلیوتروفین (pleiotrophin، که گاهی به‌اختصار PTN نامیده می‌شود) در مراحل کلیدی تکامل مغز بیان بالایی دارد و بر رشد آکسون‌ها و دندریت‌ها، تشکیل سیناپسها و تعادل سیگنال‌هایی که زیربنای یادگیری‌اند، تأثیر می‌گذارد. زیرا این پروتئین تراوششونده است — توسط سلول‌ها به بافت اطراف رها می‌شود — میتواند روی نورون‌های نزدیک اثر بگذارد و اتصالات را بدون نیاز به تغییر مستقیم در DNA نورونها بازسازی کند.
از موشهای آزمایشگاهی تا بازیابی پلاستیسیته
برای ارزیابی اینکه آیا بازگردانی پلیوتروفین میتواند مدارهای معیوب را ترمیم کند، تیم پژوهشی از بردارهای ویروسی برای رساندن ژن کدکننده پلیوتروفین به آستروسیتها در موشهای بالغ استفاده کردند. بردارهای ویروسی، ویروس‌هایی مهندسی‌شده و غیر بیماری‌زا هستند که برای حمل مواد ژنتیکی به سلول‌ها به‌کار می‌روند؛ در این مطالعه محتوای بردار ژنی پلیوتروفین بود تا آستروسیتها محلی این پروتئین را ترشح کنند.
نکته قابل توجه این است که موشهای بالغی که به این روش درمان شدند، افزایش در تعداد سیناپسها در هیپوکامپ — ناحیه‌ای از مغز که برای شکلگیری حافظه جدید ضروری است — و افزایش پلاستیسیته سیناپسی، یعنی توانایی مغز برای تغییر در پاسخ به تجربه، را نشان دادند. در آزمونهای رفتاری، حیوانات درمانشده عملکرد بهتری در وظایفی که به عملکرد هیپوکامپ وابسته‌اند، از خود بروز دادند. از آنجا که این تغییرات پس از تکمیل رشد مغزی رخ داد، یافته‌ها نشان می‌دهد پنجره مداخله میتواند تا بزرگسالی ادامه یابد و این دیدگاه را تقویت میکند که درمانهای مناسب ممکن است محدود به دوره‌های پیش از تولد نباشند.
آنچه آزمایش نشان داد — و آنچه نشان نداد
- مطالعه از یک مدل موشیِ سندرم داون استفاده کرد؛ آزمایشات انسانی اجرا نشدهاند.
- رساندن پلیوتروفین هدفمند به آستروسیتها منجر به افزایش سیناپتوژنز (تشکیل سیناپس) در هیپوکامپ شد.
- بهبودهای عملکردی در پلاستیسیته و رفتار مشاهده شد که نشان می‌دهد این مولکول میتواند مدارهای بالغ را تغییر دهد.
- محققان هشدار می‌دهند که احتمالاً پلیوتروفین تنها علت تفاوت‌های شناختی در سندرم داون نیست؛ ممکن است یکی از چندین عامل مؤثر باشد.
«این کار نشان می‌دهد آستروسیتها تنها سلولهای پشتیبان ساده نیستند — آن‌ها سکویی بالقوه برای تحویل مولکول‌هایی هستند که حتی در مغزهای بالغ هم می‌توانند مدارها را بازسازی کنند»، گفت اشلی ن. براندبورا، دکتری، عضو تیم تحقیقاتی که هم‌اکنون در دانشکده پزشکی دانشگاه ویرجینیا است. اگرچه خوشبینانه، او و همکارانش بر مسیر طولانی از آزمایش‌های موشی تا درمانهای انسانی ایمن و مؤثر تأکید می‌کنند.
پیش‌زمینه علمی و کاربردهای گسترده‌تر
سندرم داون ناشی از یک نسخه اضافی از کروموزوم 21 است و بر اساس آمار مراکز کنترل و پیشگیری بیماری‌ها (CDC) در ایالات متحده تقریباً از هر 640 نوزاد یک نفر را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این وضعیت با تأخیرهای رشد، افزایش خطر برخی بیماری‌های پزشکی و تغییرات مشخصی در ساختار و عملکرد مغز همراه است. به‌طور سنتی، تلاش‌ها برای تغییر مسیر رشد عصبی متمرکز بر پنجره‌های محدود پیش از تولد بوده که گزینه‌ها را برای کودکان بزرگتر و بزرگسالان محدود میکند.
توانایی پلیوتروفین در افزایش پلاستیسیته نشان‌دهنده یک جایگزین است: به‌جای تلاش برای جلوگیری از تفاوت‌های تکاملی اولیه، ممکن است بتوانیم مدارها را در مراحل بعدی زندگی بازبرنامه‌ریزی یا تقویت کنیم. این رویکرد میتواند مکمل درمانهای ژنی، داروهای مولکولی کوچک یا تزریق‌های پروتئینی طراحی‌شده برای تقویت سیگنال‌های سیناپتوژنیک (سیناپس‌ساز) باشد.
پژوهشگران همچنین به کاربردهای احتمالی فراتر از سندرم داون اشاره می‌کنند. اگر تحویل مولکول‌های القاکننده پلاستیسیته توسط آستروسیتها در مدلهای دیگر نیز مؤثر باشد، میتوان آن را برای اختلالات نوروتوسعه‌ای مانند سندرم ایکس شکننده (Fragile X) و به‌طور محتمل برای برخی بیماری‌های نورودژنراتیو که در آن‌ها از دست دادن سیناپسی به افت شناختی منجر می‌شود، به‌کار گرفت.
ریسکها، ناشناخته‌ها و مسیر پیش رو
احتیاط‌های مهمی باقی مانده است. تحویل با بردارهای ویروسی با ملاحظات ایمنی همراه است که باید به‌طور دقیق در مدلهای حیوانی بزرگتر و نهایتاً در آزمایش‌های بالینی انسانی ارزیابی شود. دستگاه عصبی تعادل ظریفی دارد؛ پلاستیسیته بیش از حد یا شکلگیری سیناپسهای نادرست میتواند اثرات ناخواسته‌ای ایجاد کند، از جمله اختلال در الگوهای رفتاری یا افزایش ریسک تشنج. علاوه بر این، سندرم داون یک وضعیت پیچیده با عوامل ژنتیکی و مولکولی متعدد است؛ رویکردهای مبتنی بر پلیوتروفین ممکن است نیازمند ترکیب با استراتژی‌های چندجانبه باشند.
کارهای آینده به دنبال نقشه‌برداری دقیق مکانیزم‌هایی خواهد بود که از طریق آن‌ها پلیوتروفین شبکه‌های سیناپسی را تغییر می‌دهد، روشهای تحویل را بهینه می‌سازد و نتایج بلندمدت را مشخص میکند. دانشمندان همچنین به دنبال مولکول‌های مکمل خواهند گشت که در کنار هم مزایای قوی‌تر یا انتخابی‌تری ایجاد کنند. ارزیابی دوز، مدت زمان بیان ژنی و محدوده زمانی مداخله نیز از جمله معیارهای کلیدی برای ترجمه به کارآزماییهای بالینی هستند.
جزئیات فنی و نکات قابل استناد
برای افزودن شواهد و قوام فنی به یافته‌ها باید چند نکته را در نظر گرفت. پلیوتروفین با گیرندههای غشایی خاصی تعامل دارد؛ برخی مطالعات به گیرندههای فسفاتاز تیروزین پروتئینی مانند PTPRZ1 (که به‌عنوان receptor-type protein tyrosine phosphatase beta/zeta نیز شناخته می‌شود) اشاره کرده‌اند و راه‌های سیگنالدهی پس‌سیناپسی را تحت تأثیر قرار می‌دهند. این نوع تعامل مولکولی میتواند توضیح دهد چگونه یک فاکتور تراوششونده، تنظیم دقیق شبکه‌های سیناپسی را ممکن می‌سازد.
در آزمایش‌های پیشبالینی معمولاً از بردارهای حامل آدنو-وابسته (AAV) برای رساندن ژن استفاده شده است؛ AAV به‌دلیل توکسینیسیون پایین و امکان بیان طولانیمدت در بافت‌های عصبی مشهور است. با این حال، انواع مختلف AAV ویژگی‌های بافتی و پاسخ ایمنی متفاوتی دارند که در فرآیند ترجمه باید مورد توجه قرار گیرند. کنترل سطح بیان ژن (promoterهای خاص سلولی)، انتخاب نسخه مناسب بردار و ارزیابی پاسخ ایمنی از جمله نکات حیاتی در طراحی درمانهای مبتنی بر ژن‌اند.
از منظر آزمایشگاهی، ارزیابی پلاستیسیته شامل ثبت‌های الکتروفیزیولوژیک مثل LTP (تقویت درازمدت) و LTD (تضعیف درازمدت)، آنالیز چگالی و ساختار شاخه‌ای دندریت‌ها، و آزمونهای رفتاری مرتبط با حافظه و یادگیری است. ترکیب این روش‌ها تصویر جامع‌تری از اثر مولکول بر شبکه و رفتار ارائه می‌دهد و به شناسایی شاخص‌های زیستی (biomarkers) بالقوه برای مانیتورینگ پاسخ درمانی کمک میکند.
دیدگاه کارشناسان
«تحول به سمت هدف‌گیری سلولهای گلیا یک لحظه محوری در نوروتراپیوتیکس است»، می‌گوید دکتر النا تورس، یک نوروبیولوژیست توصیفی که در اصلاح سیناپسی تخصص دارد. «آستروسیتها به طور طبیعی تشکیل سیناپس را هماهنگ می‌کنند؛ به‌کارگیری این نقش میتواند به ما اجازه دهد مدارهای بالغ را به حالت پلاستیک‌تر و قابل بازسازی بازگردانیم. این بدان معنا نیست که سال آینده درمان بالینی خواهیم داشت، اما نوع سوالات و تکنولوژی‌هایی را که باید اولویت‌دهی کنیم تغییر می‌دهد — به‌ویژه سیستم‌های تحویل ایمن و کنترل دقیق سطوح بیان.»
به طور خلاصه، پلیوتروفین یک اثبات مفهوم امیدوارکننده ارائه می‌دهد: مولکول‌های ترشح‌شده از سلولهای غیرنورونی می‌توانند معماری مغز بالغ و رفتار را تغییر دهند. این کشف نحوه تفکر پژوهشگران درباره زمان‌بندی و اهداف درمانی در اختلالات شناختی را بازتعریف میکند و احتمالاً مسیرهای جدیدی برای تحقیقات انتقالی باز می‌سازد.
جمع‌بندی و نکات کلیدی برای پژوهش‌های آینده
- پلیوتروفین یک مولکول تراوششونده است که نقش مهمی در تکامل سیناپسی و رشد عصبی دارد و کاهش آن در مدلهای سندرم داون مشاهده شده است.
- تحویل هدفمند ژن پلیوتروفین به آستروسیتها در موشهای بالغ با استفاده از بردارهای ویروسی میتواند تعداد سیناپسها و پلاستیسیته هیپوکامپی را افزایش دهد و بهبودهای رفتاری مرتبط با حافظه را نشان دهد.
- این رویکرد پیشبالینی امکان مداخله در بزرگسالی را مطرح میکند و میتواند مکمل استراتژی‌های دیگر مانند درمانهای ژنی یا داروهای کوچک‌مولکول باشد.
- چالش‌ها شامل ارزیابی ایمنی بردارهای ویروسی، جلوگیری از پلاستیسیته بیش از حد، و تعیین اینکه پلیوتروفین چگونه در زمینه ژنتیکی پیچیده سندرم داون با سایر عوامل تعامل دارد، هستند.
در نهایت، مسیر رسیدن از یافته‌های موشی به درمانهای انسانی ایمن و مؤثر طولانی و چند مرحله‌ای است، اما یافته‌ها چشم‌انداز جدیدی برای مطالعات بالینی و توسعه دارویی در حوزه اختلالات شناختی فراهم می‌کنند. ترکیب پژوهش پایه، مطالعات پیشبالینی دقیق و طراحی بالینی محافظهکارانه میتواند به ارزیابی واقعی پتانسیل پلیوتروفین در بهبود کیفیت زندگی افراد مبتلا به سندرم داون منجر شود.
منبع: scitechdaily
نظرات
مهدی
فکر می‌کنم یافته‌ها چشم‌انداز جدیدی باز می‌کنن، ولی مسیر طولانیه و مطالعات بزرگتر، ایمنی و اثرات بلندمدت لازمه
سفرمد
من تو یکی از پروژه‌هام هم دیدم آستروسیتها تاثیر میذارن، نه معجزه ولی قابل توجه. باید با درمانهای دیگه ترکیب بشه
بیونیکس
امیدوارکننده اما یکم اغراق شده؛ پلاستیسیته بیش از حد هم میتونه مشکل ساز شه و کنترل سطح بیان ژن واقعا حیاتیِ
توربو
معقول بنظرم، مخصوصا ایده بازبرنامه‌ریزی مدارها در بزرگسالی. ترجمه به انسان اما طول میکشه، راستش
بلوکوین
این خوبه ولی آیا واقعا ایمنه؟ بردار ویروسی، واکنش ایمنی، احتمال تشنج، کلی ملاحظات قبل از آزمایش انسانی...
رمزشب
وای، ایده جالبیه... اینکه آستروسیتها بتونن مدار بالغ رو دوباره نرم کنن واقعا چشم‌گیرِ، ولی کلی سوال بازه
ارسال نظر