8 دقیقه
پژوهشگران دانشگاه ویرجینیا تک گزارش می‌دهند که کاهش حافظه مرتبط با سن با تغییرات مولکولی مشخصی در مغز مرتبط است — و دستکاری آن تغییرات میتواند عملکرد حافظه را در حیوانات مسن‌تر بازیابی کند. تیم تحقیقاتی با استفاده از ابزارهای دقیق ویرایش ژن، دو سامانه مولکولی مجزا را هدف قرار داد تا حافظه را در موش‌های صحرایی مسن بهبود بخشد و راه‌های جدیدی برای توسعه درمانهای مرتبط با زوال عقل و پیری شناختی باز کرد.
چگونه نشانه‌های مولکولی کوچک حافظه را شکل می‌دهند
تشکیل حافظه و بازیابی آن وابسته به ارکستری وسیع از سیگنال‌های سلولی است. در میان این سیگنال‌ها، نشانه‌های بیوشیمیایی متصل به پروتئینها و DNA قرار دارند که نحوهٔ ارتباط نورونها و ذخیره‌سازی اطلاعات را تغییر می‌دهند. دو مکانیزم مهم که در مطالعات اخیر ویرجینیا تک مورد توجه قرار گرفتند عبارت‌اند از پلیاوبیکوئیتینهسازی نوع K63 و فعالیت یک ژن فاکتور رشد به نام IGF2.
پلیاوبیکوئیتینهسازی K63 نوعی برچسب‌گذاری پروتئین است که رفتار پروتئینها را در سیناپسها، نقاط تماس بین نورونها، تعیین میکند. سطوح مناسب این برچسب به تقویت سیناپسها در حین فرایند یادگیری کمک میکند، در حالی که عدم تعادل آن میتواند ارتباط نورونی را تضعیف و حافظه را مختل کند. از سوی دیگر، IGF2 یک ژن حمایت‌کنندهٔ تثبیت حافظه است؛ این ژن ایمپرینت‌شده (تنها از یک نسخهٔ والدینی بیان می‌شود) بوده و در طول پیری میتواند به‌واسطهٔ متیلاسیون DNA به صورت شیمیایی خاموش شود که این خاموشی میتواند روی فرایندهای حافظه اثر گذارد.
دو آزمایش که مغزهای پیری را بازسیم‌بندی کردند
در دو مطالعهٔ مکمل، تیم تحت هدایت تایموتی جاروم و دانشجویان تحصیلات تکمیلی او از ابزارهای مبتنی بر CRISPR برای دستکاری این سامانه‌های مولکولی در موش‌های صحرایی استفاده کردند — مدل رایجی که برای مطالعهٔ پیری شناختی و زوال حافظه به کار می‌رود.
کاهش هدفمند پلیاوبیکوئیتینهسازی K63
در مطالعهٔ منتشرشده در مجلهٔ Neuroscience، پژوهش اول بررسی کرد که چگونه پلیاوبیکوئیتینهسازی K63 با گذر زمان در دو ناحیهٔ مغزی تغییر میکند: هیپوکامپ (که برای شکل‌گیری و بازیابی حافظه حیاتی است) و آمیگدال (که برای حافظه‌های عاطفی ضروری است). محققان روندهای متضادی یافتند: برچسب‌گذاری K63 در هیپوکامپ با افزایش سن افزایش یافت، در حالی که در آمیگدال کاهش پیدا کرد.
با استفاده از سیستم ویرایش RNA به نام CRISPR-dCas13، تیم به‌طور انتخابی پلیاوبیکوئیتینهسازی K63 را در مناطقی که به‌طرز غیرطبیعی افزایش یافته بود کاهش داد و در نواحی‌ای که به‌صورت طبیعی کاهش یافته بود، باز هم سطح آن را تنظیم کرد. نتیجه این دستکاری‌های دقیق نشان داد که موش‌های صحرایی مسن در آزمونهای حافظه بهبودهای قابل اندازه‌گیری نشان دادند. این نتایج حاکی از آن است که تعدیل دقیق فرایندهای برچسب‌گذاری پروتئین — نه تقویت یا مهار بی‌رویهٔ آنها — میتواند عملکرد مدارهای عصبی پیر را بازیابی کند.
فعالسازی مجدد یک ژن حافظهٔ خاموش‌شده
مطالعهٔ دوم که در Brain Research Bulletin منتشر شد، روی IGF2 متمرکز بود. با افزایش سن، متیلاسیون DNA بر روی این ژن ایمپرینت‌شده در هیپوکامپ تجمع می‌یابد و عملاً آن را خاموش میکند. تیم جاروم با بهره‌گیری از CRISPR-dCas9 این برچسب‌های متیلاسیون را برداشت و بیان IGF2 را مجدداً فعال کرد. حیوانات مسن‌تری که این ژن در آنها فعال شد، در آزمونهای حافظه عملکرد قابلتوجهی بهتر داشتند، در حالی که حیوانات میانسال بدون افت حافظه تحت تأثیر قرار نگرفتند — این موضوع اهمیت زمان‌بندی مداخلات احتمالی را برجسته می‌سازد.
(از چپ) دانشیار تایم جاروم در آزمایشگاه دانشکده علوم جانوری در کنار دانشجویان سال آخر هارشینی ونکات و کیرا کوریر کار میکند؛ آنها نمونه‌های پروتئینی برای آزمایش وسترن بلات جمع‌آوری میکنند. اعتبار عکس: ماریا بارلو برای ویرجینیا تک
چرا این یافتهها برای آلزایمر و پیری شناختی اهمیت دارد
کاهش حافظه بخش بزرگی از جمعیت سالمندان را تحت تأثیر قرار می‌دهد و ریسک ابتلا به بیماری‌های نورودژنراتیو مانند آلزایمر را افزایش می‌دهد. این مطالعات دیدگاه رو به رشدی را تقویت میکنند: پیری شناختی نه ناشی از یک سوئیچ شکستهٔ منفرد، بلکه نتیجهٔ مجموعه‌ای از تغییرات مولکولی متقابل است. این پیچیدگی نشان می‌دهد که درمان‌ها احتمالاً باید هدفمند، زمان‌بندی‌شده و شخصی‌سازی‌شده باشند تا مؤثر باشند.
کار همچنین نشان می‌دهد چگونه ابزارهای مدرن ویرایش ژن — از جمله CRISPR-dCas13 و CRISPR-dCas9 — می‌توانند تغییرات دقیق و قابل‌برگشت در بیان ژن و تنظیم پروتئینها ایجاد کنند بدون این‌که DNA را قطع کنند. این نوع دقت، برخی از نگرانی‌های ایمنی مرتبط با ویرایش‌های دائمی را کاهش می‌دهد و مسیر توسعهٔ درمان‌هایی را نشان می‌دهد که سعی در بازگرداندن وضعیت مولکولی جوان‌تر در مغز پیر دارند. از منظر اپیژنتیک و زیست‌شناسی مولکولی، توانایی حذف یا تعدیل نشانگرهای متیلاسیون و تغییر مسیرهای یوبیکوئیتیناسیون میتواند راهی برای بازتنظیم شبکه‌های سلولی و بهبود حافظه باشد.
موانع ترجمه‌ای و افق‌های آینده
در حالی که بهبودهای حافظه در موش‌های صحرایی مشوق و امیدوارکننده است، تبدیل این رویکردها به درمانهای انسانی نیازمند حل چند چالش مهم است: تضمین رسانش مطمئن و کارآمد ساختارهای ویرایش ژنی به نواحی مخصوص مغز انسان، جلوگیری از اثرات خارج از هدف (off-target)، و درک پیامدهای بلندمدت دستکاری علایم اپیژنتیک یا مسیرهای یوبیکوئیتینهسازی. علاوه بر جنبهٔ فنی، مسائل اخلاقی و نظارتی نیز در مسیر انتقال از مدل‌های حیوانی به کارآزمایی‌های بالینی نقشی برجسته خواهند داشت.
علاوه بر این، کاهش شناختی مربوط به سن احتمالاً بازتاب‌دهندهٔ مجموعه‌ای از تغییرات مولکولی هم‌زمان است؛ بنابراین درمانهای آینده ممکن است از ترکیب رویکردها بهره ببرند تا چند مسیر را هم‌زمان متعادل سازند — برای مثال، بازگردانی سیگنال‌دهی مفید فاکتورهای رشد مانند IGF2 در کنار نرمال‌سازی سامانه‌های برچسب‌گذاری پروتئین مانند پلیاوبیکوئیتینهسازی K63. چنین استراتژی ترکیبی میتواند از بازیابی شبکه‌های سیناپسی تا بهبود تثبیت حافظه و عملکرد بلندمدت را هدف بگیرد.
جاروم بر طبیعت همکاری‌آمیز و رهبری دانشجویی پژوهش تأکید کرد: دانشجویان او یئون بی و شانون کینکاید پروژه‌های مربوطه را هدایت کردند و این کار با همکاری دانشگاه روزالیند فرانکلین، دانشگاه ایندیانا و پن استیت انجام شد. تأمین مالی این مطالعات از سوی موسسات ملی بهداشت (NIH) و فدراسیون آمریکایی پژوهش‌های پیری (AFAR) صورت گرفت. مشارکت میان‌رشته‌ای بین زیست‌شیمی، نوروساینس، زیست‌فناوری و اپیژنتیک عامل کلیدی در پیشرفت این پروژه‌ها بود.
دیدگاه کارشناسی
«این مطالعات گامی مهم در جهت فهم حافظه در سطح مولکولی هستند»، دکتر النا مورالس، پژوهشگر و مفسر فرضی در حوزهٔ علوم اعصاب و تخریب‌های نورولوژیک مرتبط با پیری می‌گوید. «مداخلات دقیق اپیژنتیک و هدف‌گیری RNA به ما اجازه می‌دهد پیوندهای علی بین تغییرات مولکولی خاص و رفتار را آزمایش کنیم. چالش بعدی انتقال ایمن این بینش‌ها به انسان است — اما نقشهٔ راه اکنون روشن‌تر از یک دههٔ گذشته است.»
این‌که آیا این تنظیمات مولکولی را میتوان به درمانهای انسانی سازگار کرد هنوز پرسشی باز است، اما یافتهها نشان می‌دهد که برخی جنبه‌های کاهش حافظه قابل تغییر هستند و از اجتناب‌ناپذیری فراموشی سنی می‌کاهد. این موضوع روایت را از پذیرش منفعلانهٔ فراموشی مرتبط با سن به سوی تحقیق فعال دربارهٔ چگونگی حفظ شناخت در طول عمر تغییر می‌دهد. برای حوزهٔ درمان آلزایمر و پژوهش پیری شناختی، این نتایج مسیرهای تحقیقاتی جدیدی در زمینهٔ ویرایش هدفمند اپیژنتیک، مهندسی مسیرهای پروتئینی و طراحی درمانهای ترکیبی ارائه می‌دهد.
منبع: scitechdaily
ارسال نظر