8 دقیقه
پژوهشگران دانشگاه عبری اورشلیم گزارش داده‌اند که برای اولین‌بار مولکول کوچکی ساخته شده است که به‌طور انتخابی به RNA مرتبط با سرطان موسوم به TERRA متصل شده و آن را در سلول‌ها تخریب میکند؛ نتیجهٔ اولیه نشان می‌دهد که این رویکرد میتواند رشد تومور را در مدلهای سلولی کند کند. این یافته نوید یک دستهٔ نوظهور از درمان‌های هدف‌گیری‌شدهٔ RNA را می‌دهد که به ماشین‌آلات ژنتیکی مورد استفادهٔ سلول‌های سرطانی برای بقا حمله میکنند و فراتر از داروهای سنتی مبتنی بر پروتئین عمل میکنند.
این مولکول کوچکِ بی‌نظیر به‌صورت انتخابی RNA مرتبط با سرطان یعنی TERRA را در داخل سلول‌ها کاهش می‌دهد، که نتیجهٔ آن کند شدن رشد تومور در آزمایشهای آزمایشگاهی بوده و روشی امیدبخش در حوزهٔ درمان‌های مبتنی بر RNA و هدفگیری تلومرها را نشان می‌دهد. چنین استراتژی‌هایی می‌توانند به‌عنوان مکمل یا جایگزین درمان‌هایی مطرح شوند که پروتئین‌ها را هدف می‌گیرند و در مواردی که پروتئین‌ها هدف‌های مناسب نیستند، گزینهٔ جدیدی فراهم آورند.
چرا TERRA اهمیت دارد: RNA مسئول حفاظت از کروموزوم
سلول‌ها برای محافظت از انتهای کروموزوم‌های خود از ساختارهایی به نام تلومر استفاده میکنند. TERRA (مخفف telomeric repeat-containing RNA) یک RNA غیرکدکننده است که در تنظیم تلومرها و فرآیندهای سلولی پیچیده‌ای که با پیری، تقسیم سلولی و پایداری ژنومی مرتبط‌اند نقش دارد. زمانی که تنظیم تلومرها مختل شود، سلول‌ها می‌توانند از محدودیت‌های طبیعی رشد عبور کنند؛ فرآیندی که یکی از ویژگیهای کلاسیک سرطان است. در چندین نوع سرطان تهاجمی، از جمله برخی تومورهای مغزی و استخوانی، سلول‌های سرطانی از مسیرهای مرتبط با TERRA سوءاستفاده میکنند تا تقسیم مداوم را حفظ کنند و از مرگ برنامه‌ریزی‌شده فرار کنند.
در حال حاضر بسیاری از داروها پروتئین‌ها را هدف می‌گیرند، زیرا پروتئین‌ها کاتالیزورها و عوامل نهایی عملکرد سلولی هستند. با این حال، RNAs مانند TERRA در زنجیرهٔ بیان ژن در بالادست پروتئین‌ها قرار دارند؛ یعنی آنها می‌توانند روند تولید پروتئین‌ها و عملکرد مسیرهای سلولی را از نقطه‌ای قبلی تغییر دهند. هدفگیری RNAهای مولد بیماری، از جمله RNAهای غیرکدکنندهٔ دخیل در تنظیم تلومر، راهی برای مداخلهٔ زودهنگام در فرآیندهایی است که رفتار بدخیم را تسهیل میکنند. این ایده موجب ظهور حوزه‌هایی مانند داروهای هدف‌گیرندهٔ RNA، دارورسانی RNA و طراحی مولکولهای کوچک متصل‌شونده به RNA شده است.
چگونه مولکول جدید کار میکند: ترکیب RIBOTAC با RNase L
تیم تحقیقاتی از استراتژی‌ای موسوم به RIBOTAC (Ribonuclease-Targeting Chimera) استفاده کرد. به‌زبان ساده‌تر، این مولکول کوچک یک سازوکار دو قسمتی دارد: یک بخش توانایی شناسایی شکل سهبعدی ویژهٔ TERRA را دارد (به‌طور مشخص ساختار G-quadruplex)، و بخش دیگر عاملِ برانگیزنده‌ای را فرا می‌خواند — آنزیم برش‌دهندهٔ طبیعی سلول به نام RNase L. زمانی که این دو بخش با هم عمل میکنند، آنزیم مخرب به نزدیکی RNA آورده میشود و باعث ایجاد برش و تخریب انتخابی RNA هدف می‌گردد.
این روش از مزیت ترکیبی برخوردار است: اتصال ساختاری دقیق به RNA هدف و استفاده از ماشین‌آلات برش‌دهندهٔ داخلی سلول برای انجام تخریب، به‌جای نیاز به آنزیم یا واکنش‌های بیرونی پیچیده. به علاوه، بهره‌بردن از آنزیم‌های سلولی مانند RNase L میتواند کارآیی را بالا ببرد چرا که این آنزیم‌ها در بستر سلولی آمادهٔ عمل هستند و لازم نیست به‌طور خارجی وارد سلول شوند.
دقت بر اساس شکل
TERRA یک داربست سهبعدی مشخص به نام G-quadruplex تشکیل می‌دهد که مولکول سنتتیک آن را با دقت بالایی تشخیص می‌دهد. این انتخابپذیری ساختاری کمک میکند تا ترکیب TERRA را تخریب کند در حالیکه دیگر RNAها بدون آسیب بمانند — مزیتی مهم در مقایسه با رویکردهای کم‌تمایزتر هدفگیری RNA که ممکن است موجب برش یا کاهش سرتاسری RNA در سلول شوند. شناخت ساختارهای ویژهٔ RNA و طراحی مولکول‌هایی که به این ساختارها چسبیده و سپس آنزیم‌های تخریب‌کننده را فعال میکنند، نمونه‌ای از پیشروی در داروسازی مبتنی بر ساختار RNA است.
مدلهای سلولی و نتایج
در آزمایشهای آزمایشگاهی با استفاده از خطوط سلولی سرطانی مانند HeLa و U2OS، ترکیب شبیه به RIBOTAC سطح TERRA را کاهش داد و تکثیر سلولی را کند کرد. مجموعه‌ای از آزمایش‌ها نشان داد که فعالیت این مولکول انتخابی علیه RNA هدف است و به‌عنوان اثبات مفهوم (proof of concept) نشان داده شد که تخریب یک RNA مؤثر در پیشروی سرطان داخل سلول میتواند رشد تومور را کاهش دهد. نتایج شامل کاهش پایدار در بیان TERRA، تغییرات در نشانگرهای تقسیم سلولی و افزایش نسبی نشانه‌های توقف چرخهٔ سلولی بود که با آزمایشهای استاندارد بیولوژی مولکولی و سلولی اندازه‌گیری شده است.
تحلیل‌های بیشتر نشان داد که اثرات مولکول بر رشد سلولی وابسته به حضور ساختار G-quadruplex در RNA هدف بود و تخریب RNase L-وابسته را تأیید می‌کرد. این مطالعات اولیه نشان می‌دهند که هدفگیری دقیق RNA میتواند تأثیرات زیستی معنی‌دار و مربوط به فنوتیپ سرطان داشته باشد؛ هرچند که تأیید در مدلهای پیچیده‌تر و حیوانی برای تضمین انتقال این نتایج به شرایط پیشبالینی ضروری است.
پیامدها برای درمان سرطان و گامهای بعدی
این یافته بازتعریفی از نحوهٔ همگرایی شیمی دارویی و انکولوژی ارائه می‌دهد: داروهایی که RNA را تخریب میکنند، ژنوم هدف‌پذیر را فراتر از پروتئین‌ها گسترش می‌دهند و به بازۀ جدیدی از اهداف مولکولی دسترسی می‌دهند. اگر این مولکول‌ها پالایش شوند و ایمنی آنها ثابت شود، ترکیبات شبیه به RIBOTAC می‌توانند مکمل یا جایگزین درمان‌هایی شوند که پروتئین‌ها را هدف می‌گیرند و برای مواردی که پروتئین‌ها اهداف ضعیف یا غیرقابل دسترس هستند، گزینه‌های درمانی جدیدی فراهم آورند. این رویکرد به ویژه در سرطان‌هایی که فاقد درمان‌های مؤثر هستند یا در مواردی که سلول‌های سرطانی از مسیرهای غیرمعمولی برای حفظ تکثیر استفاده میکنند، میتواند اهمیت زیادی داشته باشد.
پژوهشگر ارشد، دکتر Raphael I. Benhamou، این مولکول را به‌عنوان «موشک هدایت‌شونده برای RNA مضر» توصیف کرد و بر توانایی آن در حذف TERRA بدون آسیب به مولفه‌های سالم سلولی تأکید نمود. مقالهٔ مربوطه تحت رهبری Benhamou، Elias Khaskia و Dipak Dahatonde در مجلهٔ Advanced Sciences منتشر شده است و این رویکرد را به‌عنوان چارچوبی نشان می‌دهد که سایر آزمایشگاه‌ها می‌توانند آن را برای RNAهای مرتبط با بیماری‌های دیگر تطبیق دهند.
گامهای بعدی شامل بهینهسازی انتخابپذیری و خواص دارویی (pharmacokinetic و pharmacodynamic)، آزمایش در مدلهای حیوانی و ارزیابی ایمنی است. چالش‌هایی باقی می‌ماند: چگونه مولکولهای کوچک هدف‌گیرندهٔ RNA را به‌صورت کارآمد و ایمن به تومورها در بیماران تحویل دهیم؛ چگونه از اثرات برونهدف (off-target) جلوگیری کنیم؛ و چگونه مزایای طولانی‌مدت را در سیستم‌های زیستی پیچیده تأیید کنیم. علاوه بر این، باید جنبه‌های ایمونولوژیک و پاسخ‌های سلولی به تخریب RNA نیز با دقت بررسی شود، زیرا در برخی شرایط فعال شدن مسیرهای ایمنی ذاتی میتواند پیامدهای خواسته یا ناخواسته‌ای داشته باشد.
با این حال، این کار نمایانگر تغییری معنادار به‌سمت درمان‌هایی است که بر دستورالعمل‌های ژنتیکی که سلول‌های سرطانی بر اساس آنها عمل میکنند، تأثیر می‌گذارند. توسعهٔ درمان‌های مبتنی بر هدفگیری RNA (درمان RNA، داروهای هدف‌گیرندهٔ RNA، مولکولهای کوچک متصل‌شونده به RNA) میتواند دریچه‌ای تازه برای داروسازی سرطان باز کند و به محققان ابزارهای جدیدی برای مقابله با تومورهایی که تاکنون درمان‌پذیر نبودند ارائه دهد.
برای پیشرفت به سمت کاربرد بالینی، لازم است که داده‌های بیشتری دربارهٔ پایداری مولکول در خون، توزیع بافتی، متابولیسم و راه‌های دفع آن جمع‌آوری شود؛ همچنین باید مشخص شود که آیا ترکیب با سایر درمانها مانند شیمی‌درمانی، ایمونوتراپی یا مهارکننده‌های تلومراز میتواند اثرات تجمعی یا هم‌افزایی مفیدی ایجاد کند. از دیدگاه طراحی دارو، بهینهسازی خواص دارویی شامل افزایش نفوذپذیری سلولی، کاهش سمیت سیستمی و تضمین پایداری مولکولی در محیط زیست بیولوژیک است.
در جمع‌بندی، کار روی مولکولهای RIBOTAC مانند گزارش‌شده توسط تیم دانشگاه عبری اورشلیم گامی مهم در جهت توسعهٔ درمان‌های دقیق مبتنی بر RNA است. این رویکرد نه‌تنها نشان می‌دهد که RNAهای غیرکدکننده و ساختارهای خاص آنها می‌توانند هدف‌پذیر باشند، بلکه چشم‌انداز جدیدی برای کشف اهداف مولکولی در درمان سرطان و بیماری‌های دیگر باز میکند. اگرچه راه میان‌مدت تا کاربرد بالینی طولانی است و نیازمند بررسیهای جامع ایمنی و اثربخشی است، اما این مطالعه یک پایهٔ قوی برای تحقیقات آینده فراهم می‌آورد و نشان می‌دهد که هدفگیری RNA میتواند جزئی کلیدی از ارایهٔ درمان‌های نسل بعدی در انکولوژی باشد.
منبع: scitechdaily
ارسال نظر