8 دقیقه
تحقیقات جدید نشان میدهد که بیماری آلزایمر ممکن است با ساعتهای ژنتیکی 24 ساعته درون سلولهای حمایت‌کننده مغز تداخل ایجاد کند و زمان روشن یا خاموش شدن ژنهای خطرآفرین کلیدی را تغییر دهد. چنین اخلالی میتواند روی نحوه پاکسازی پروتئینهای سمی، تنظیم التهاب و حفظ عملکرد روزانه نورون‌ها تأثیر بگذارد و در نتیجه مسیر تازه‌ای برای روش‌های درمانی بالقوه باز کند. توجه به ریتم شبانهروزی و عملکرد ساعت سلولی در گلیا (آستروسیتها و میکروگلیا) میتواند به درک بهتر مکانیسم‌های زیست‌شناختی آلزایمر و کشف راهکارهای جدید کمک کند.
What researchers looked at and why it matters
دانشمندان دانشکده پزشکی دانشگاه واشینگتن فعالیت ژن‌ها را در طول روز در مغز موش‌های سالم و موش‌هایی که برای تولید پلاک‌های آمیلویید شبیه آلزایمر مهندسی شده بودند، مقایسه کردند. تمرکز مطالعه بر دو نوع سلول غیرنورونی بود: آستروسیتها که حمایت متابولیکی و ساختاری از نورون‌ها فراهم می‌کنند، و میکروگلیا که به‌عنوان سلولهای ایمنی مقیم مغز وظیفه پاکسازی آلودگی و بقایا را دارند. این تیم سپس یافته‌های خود را با بافت مغزی انسانی مقایسه و همسو کرد تا شباهت‌ها و تفاوت‌های مرتبط با بیماری در انسان مشخص شود.
مفهوم محوری این پژوهش ریتم شبانهروزی (circadian rhythm) است—سامانه زمانی درونی که خواب، متابولیسم و بسیاری از وظایف سلولی را در یک چرخه تقریباً 24 ساعته هماهنگ می‌کند. هرچند که اختلالات ریتم شبانهروزی مدت‌هاست با زوال عقل و مشکلات خواب در بیماران مرتبط دانسته شده، این کار تحقیقاتی دقیقاً به این می‌پردازد که چگونه نوسانات روزانه بیان ژن درون سلولهای مشخص مغز در شرایط بیماری تغییر می‌کند و چه پیامدهایی ممکن است برای پاکسازی پروتئینهای مضر، تنظیم پاسخ ایمنی و پشتیبانی متابولیکی داشته باشد.
Key discoveries: which genes get caught in the clock
از میان 82 ژنی که قبلاً با خطر آلزایمر مرتبط شناخته شده بودند، محققان دریافتند تقریباً نیمی از آنها در سلولهای گلیا تحت کنترل ریتم شبانهروزی قرار دارند. به عبارت دیگر، فعالیت بسیاری از ژنهای مرتبط با آلزایمر در مغزهای سالم در یک الگوی روزانه صعود و نزول دارد—و این ریتم‌ها در مدل بیماری دچار تغییر می‌شوند. این یافته نشان میدهد که هنگام مطالعه ژنتیک بیماری و مسیرهای مولکولی آلزایمر، زمانبندی بیان ژن‌ها یک مؤلفه مهم و قابل توجه است.
ردیابی بیان ژن در میکروگلیا در طول روز تغییرات برجسته‌ای را نشان داد زمانی که پاتولوژی آلزایمر وجود داشت. این تغییرات وابسته به ساعت میتواند بر عملکردهای اصلی گلیا مانند پاکسازی آمیلویید-بتا، تنظیم التهاب و نظارت ایمنی تأثیر بگذارد—وظایفی که برای نگهداری محیط بین‌سلولی مغز و عملکرد سالم نورون‌ها حیاتی هستند. به بیان دیگر، زمانی که ساعت سلولی گلیا از کار می‌افتد یا دچار جابه‌جایی زمانی میشود، فرایندهای نگهداری و پاکسازی مغز که برای پیشگیری از تجمع پروتئینهای سمی ضروری‌اند تحت تأثیر قرار میگیرند.
Which way does causation run?
یک پرسش مرکزی که هنوز به‌طور قطعی پاسخ داده نشده این است که آیا تجمع آمیلویید باعث اختلال در ساعتهای سلولی میشود یا بالعکس؛ ساعتی که ضعیف شده خطر تشکیل پلاک را افزایش میدهد؟ براساس تحلیل‌های تیم تحقیقاتی و الگوهای مشاهده‌شده، گرایش به این است که تغییرات در زمانبندی شبانهروزی در انواع سلولی مشخصی میتواند به پیشرفت بیماری کمک کند؛ اما رابطه بسیار محتمل است که دوطرفه باشد—زیست‌شناسی بیماری و عملکرد ساعت سلولی احتمالاً یکدیگر را تقویت می‌کنند. به عنوان مثال، اختلال در پاکسازی آمیلویید میتواند فشار التهابی و متابولیکی را افزایش دهد که خود باعث جابجایی در ریتم بیان ژن میشود و این چرخه معیوب ممکن است به تشدید آسیب منجر شود.
Why timing matters for brain cleanup and symptoms
حدود 20٪ ژنهای انسانی با چرخه شبانهروزی نوسان می‌کنند و فرآیندهایی از هضم و متابولیسم تا بازسازی بافت را تنظیم می‌کنند. اگر ساعتهای گلیال خارج از هماهنگی شوند، زمانبندی عملیات پاکسازی ضایعات، نظارت ایمنی و حمایت متابولیکی نیز ممکن است جابه‌جا شود—که نتیجه آن کاهش کارآیی در حذف پروتئینهای سمی و افزایش آسیب‌پذیری نسبت به نورودژنراسیون خواهد بود. در عمل، این میتواند منجر به تجمع پیشرونده پروتئین‌هایی مانند آمیلویید-بتا و تاو شود که در مسیرهای پاتولوژیک آلزایمر نقش دارند.
در زمینه بالینی، اختلال ریتم شبانهروزی به صورت نشانه‌های قابل‌شناسایی ظاهر میشود. بیماران مبتلا به آلزایمر اغلب دچار تکه‌تکه شدن خواب، تغییرات در چرخه بیداری-خواب و بدتر شدن سردرگمی در ساعات انتهایی روز می‌شوند؛ پدیده‌ای که به آن sundowning یا بدتر شدن علائم در غروب گفته میشود. شواهد مولکولی جدید این علائم رفتاری را به تغییرات واقعی در تنظیم ژن داخل سلولهای پاک‌کننده و ایمنی مغز مرتبط می‌سازد و نشان میدهد که علائم بالینی ممکن است شاخصی از اختلالات زمانی در سطح سلولی باشند.
Therapeutic possibilities: resetting the brain's clocks
از آنجا که بسیاری از ژنهای مرتبط با آلزایمر تحت کنترل ریتم شبانهروزی قرار دارند، نویسندگان مقاله یک زاویه درمانی جدید را مطرح می‌کنند: دستکاری یا تنظیم ساعتهای سلولی. این رویکرد میتواند شامل تقویت ریتم‌ها در انواع سلولی مفید، کاهش نوسانات مضر یا تغییر انتخابی زمانبندی عملکرد در میکروگلیا و آستروسیتها باشد تا پاکسازی آمیلویید بهینه شده و التهاب کنترل شود. تنظیم مناسب زمانبندی بیان ژن‌ها میتواند عملکرد «خدمات نگهداری مغز» را به مدت طولانی‌تری حفظ کند و از گسترش آسیب جلوگیری کند.
روش‌های عملی که در آینده قابل بررسی‌اند عبارتند از: استفاده از داروهایی که پروتئینهای اصلی ساعت سلولی را هدف قرار میدهند، ارائه زمان‌بندی‌شده داروهای موجود (کرونوتهراپی) برای تطابق با پنجره‌های زمانی بیان ژن هدف، یا مداخلات سبک زندگی مانند تنظیم نور محیط، برنامه‌ریزی خواب و زمانبندی وعده‌های غذایی که ریتمهای سالم را در سطح سیستمیک تقویت می‌کنند. هر یک از این راهبردها میتواند به‌طور محتملی با روش‌های سنتی کاهش تجمع پروتئین یا تعدیل پاسخ‌های ایمنی ترکیب شود تا اثر درمانی تقویت شود.
What comes next for research and treatment
این مطالعه مسیرهای تجربی متعددی را پیش رو می‌گذارد: تعیین ارتباط علی بین اختلال ساعت و تجمع پلاک، آزمون اینکه آیا بازتنظیم ساعتهای گلیال میتواند پاتولوژی را در مدلهای حیوانی معکوس کند، و ترجمه مداخلات مبتنی بر زمان به آزمایش‌های بالینی اولیه با ایمنی و اثربخشی مناسب. همچنین توجه به تعیین «پنجره‌های زمانی درمانی» و شناسایی ژن‌ها یا مسیرهای مولکولی خاص که بیشترین حساسیت زمانی را نشان میدهند، میتواند طراحی درمان‌ها را هدفمندتر کند.
بهینه‌سازی بیولوژی شبانهروزی نه تنها به‌عنوان یک رویکرد مستقل بلکه میتواند مکمل استراتژی‌های سنتی باشد که هدفشان کاهش تجمع پروتئین یا تعدیل پاسخ ایمنی است. به عنوان مثال، ترکیب یک داروی ضدآمیلوئید با کرونوتهراپی یا مداخله نوردرمانی ممکن است پاکسازی پلاک و بازتوانی عملکرد گلیا را تسهیل کند—موضوعی که نیازمند مطالعات پیش‌بالینی دقیق و طراحی آزمایشات بالینی حساس به زمان است.
Expert Insight
«این کار بخشی از آلزایمر را بیش از آنکه صرفاً به‌عنوان یک اختلال ناشی از آسیب مولکولی ببینیم، به‌عنوان اختلالی در زمانبندی مطرح می‌کند»، می‌گوید دکتر لیدیا فارو، نورواِیمونولوژیستی فرضی که در زمینه علوم ریتم شبانهروزی تخصص دارد. «اگر بتوانیم زمانبندی فعالیت ژنی در میکروگلیا و آستروسیتها را تنظیم کنیم، ممکن است قادر باشیم خدمات پاکسازی مغز را برای مدت کافی حفظ کنیم تا از تحلیل رفتن بعدی نورون‌ها آهسته یا جلوگیری کنیم.»
این مطالعه که در Nature Neuroscience منتشر شده است، بر شواهد افزایشی تأکید می‌کند مبنی بر اینکه ساعتهای درونی ما عمیقاً با سلامت مغز درهم تنیده‌اند. با نگاشت ژنهای خطر آلزایمر که در طول روز افزایش یا کاهش می‌یابند، پژوهشگران یک لایه جدید زیست‌شناسی را آشکار کرده‌اند که میتواند برای مداخله زودهنگام و توسعه درمان‌های هدفمند زمانی حیاتی باشد. در نهایت، تلفیق مطالعات مولکولی، مدلهای حیوانی و کارآزماییهای بالینی حساس به زمان میتواند مسیر پیشرفت در مقابله با آلزایمر را هموارتر سازد.
منبع: sciencealert
ارسال نظر