8 دقیقه
پژوهشگران مرکز Northwestern Medicine سازوکاری پنهان را شناسایی کردهاند که به تومورهای پانکراس کمک میکند از حمله سیستم ایمنی فرار کنند و همچنین آنتیبادیای طراحی کردهاند که این استتار مولکولی را در موشها برمیگرداند. این کشف نشان میدهد چگونه یک سیگنال قندی — که معمولاً توسط سلولهای سالم استفاده میشود — توسط سرطان بازبکار گرفته میشود تا سلولهای ایمنی را خاموش کند و مسیر جدیدی را برای درمان یکی از خطرناکترین سرطانها باز میکند.
How pancreatic tumors hide from the immune system
سرطان پانکراس بهخاطر مقاومت بالا در برابر درمان شناخته شده است. این بیماری اغلب در مراحل پیشرفته تشخیص داده میشود و نرخ بقا در پنج سال نزدیک 13٪ است؛ علاوه بر این، به ایمونوتراپیهای مدرن که در سایر انواع تومور مؤثرند، پاسخ ضعیفی میدهد. پژوهشگران مدتها گمان میبردند که ریزمحیط تومور (tumor microenvironment) فعالیت ایمنی را فعالانه سرکوب میکند، اما ترفندهای مولکولی دقیق که تومورها بهکار میبرند تا از شناسایی توسط سیستم ایمنی اجتناب کنند، مبهم باقی مانده بود.
تیم Northwestern دریافت که سلولهای تومور پانکراس از یک برچسب طبیعی سلولی بهرهبرداری میکنند — مولکول قندی موسوم به اسید سیالیک (sialic acid) — که سلولهای سالم روی سطح خود نمایش میدهند تا پیام «به من آسیبی نرسانید» را به سیستم ایمنی منتقل کنند. تومورها اسید سیالیک را به یک پروتئین سطحی خاص متصل میکنند که integrin α3β1 نام دارد. آن اینتگرین پوشیدهشده از قند سپس باِ یک گیرنده روی سلولهای ایمنی به نام Siglec‑10 وارد تعامل میشود. تعامل Siglec‑10 یک سیگنال مهاری را منتقل میکند که عملاً به سلولهای ایمنی میگوید عقب بنشینند.
به عبارت دیگر، سرطان خود را در یک پوشش مولکولی قرار میدهد. تومور با تقلید از پوشش قندی سلولهای عادی، چیزی که باید یک نشان حفاظتی باشد را بهعنوان سپری تبدیل میکند که دیدهبانی ایمنی و عملکردهای افکتور ایمنی را تضعیف میکند.
نویسندگان مطالعه، عبدالمحسن و Pratima Saini، در آزمایشگاه عبدالمحسن در دانشکده پزشکی Feinberg دانشگاه Northwestern در شیکاگو.
Designing an antibody to break the sugar shield
پس از اینکه گروه مکانیزم سرکوب ایمنی را به محور اسید سیالیک–integrin α3β1–Siglec‑10 ردیابی کرد، آنتیبادیهای مونوکلونال را برای قطع این تعامل مهندسی کردند. تولید چنین آنتیبادیهایی به غربالگری گسترده نیاز داشت: هزاران هایبریدوما (hybridoma) ارزیابی شدند تا گزینههایی شناسایی شود که بهطور قابلاعتمادی استتار مبتنی بر قند تومور را مسدود کنند بیآنکه در آزمایشگاه اثرات خارج از هدف واضحی نشان دهند.
در مدلهای موشی سرطان پانکراس، درمان با آنتیبادی بلوکهکننده پاسخهای ایمنی را بیدار کرد. سلولهای ایمنی شروع به شناسایی و بلعیدن سلولهای توموری کردند و حیوانات تحت درمان رشد تومور کندتری را نسبت به گروههای کنترل نشان دادند. آن نتایج پیشبالینی اثبات مفهوم را ارائه میدهند: اگر سیگنال قند–Siglec را مختل کنید، میتوان سرکوب محلی ایمنی را بازگرداند.
مولف ارشد مطالعه، محمد عبدالمحسن، در آزمایشگاه خود در دانشکده پزشکی Feinberg دانشگاه Northwestern در شیکاگو.
Scientific context and relevance
گلیکو‑ایمونولوژی — مطالعهٔ اینکه چگونه کربوهیدراتها عملکرد ایمنی را تعدیل میکنند — حوزهای در حال رشد است. اسیدهای سیالیک تنها یک کلاس از گلیکانها (glycans) هستند که بر ارتباط سلول به سلول و بازشناسی ایمنی تأثیر میگذارند. یافتههای Northwestern یک مثال عینی اضافه میکنند که چگونه تغییر یک گلیکان بر روی یک اینتگرین خاص میتواند محیطی که تحریککنندهٔ ایمنی است را به محیطی سرکوبکنندهٔ ایمنی تبدیل کند.
درک جزئیات مولکولی برای طراحی درمان اهمیت دارد. بازدارندههای checkpoints که PD‑1/PD‑L1 را هدف قرار میدهند با برداشتن ترمز از سلولهای T عمل میکنند، اما ممکن است مسیرهای سرکوب جایگزینی مانند مهار واسطهشدهٔ Siglec را پوشش ندهند. آنتیبادی جدید یک نوع متفاوت از ترمز ایمنی را نشانه میگیرد — یعنی مسیر بازشناسی قندی — و همین آن را به گزینهای مناسب برای ترکیب با ایمونوتراپیهای موجود و شیمیدرمانی تبدیل میکند.
«کشف این مکانیزم جدید، توسعهٔ آنتیبادیهای مناسب و آزمون آنها برای تیم ما حدود شش سال زمان برد»، گفت محمد عبدالمحسن، استادیار پزشکی در بخش بیماریهای عفونی دانشکده پزشکی Feinberg. «دیدن کارآمدی آن یک پیشرفت بزرگ بود.» توضیح بیشتر دربارهٔ این زمانبندی نشان میدهد که پروژه شامل مراحل تکراری بیان پروتئین، آزمونهای اتصال مولکولی، ارزیابی پاسخهای ایمنی و بهینهسازی ویژگیهای دارویی آنتیبادی بود که هر کدام میتواند ماهها زمان ببرد.
نویسندگان مطالعه، عبدالمحسن و Pratima Saini، در حال بحث در آزمایشگاه عبدالمحسن در دانشکده پزشکی Feinberg دانشگاه Northwestern در شیکاگو.
From bench to bedside: next steps and timelines
پس از این آزمایشهای پیشبالینی موفق، تیم تحقیقاتی در حال بهینهسازی آنتیبادی برای مطالعات ایمنی و تعیین دوز در انسان است. آنها همچنین ترکیبهایی را میآزمایند که آنتیبادی مسدودکنندهٔ قند را با شیمیدرمانیها و ایمونوتراپیهای فعلی جفت میکنند تا معلوم شود آیا رژیمهای ترکیبی میتوانند پاسخهای درمانی عمیقتر و دوامدارتر ایجاد کنند یا خیر. برنامهریزی آزمایشی شامل طراحی ریزمقیاس برای تعیین ترتیب و زمانبندی داروها، و بررسی پتانسیل سمیت ترکیبی است.
یک عنصر عملی دیگر، انتخاب بیمار است. تیم در حال توسعهٔ یک تشخیص همراه (companion diagnostic) است تا تومورهایی را که به مسیر اسید سیالیک–Siglec‑10 متکیاند شناسایی کند، تا پزشکان بتوانند تشخیص دهند کدام بیماران احتمال بیشتری برای بهرهمندی دارند. عبدالمحسن برآورد میکند که اگر توسعه و آزمایشهای اولیهٔ بالینی بهخوبی پیش برود، یک درمان انسانی میتواند در حدود پنج سال برای ورود به کارآزماییهای بالینی گستردهتر آماده شود. این جدول زمانی وابسته به موفقیت مراحل پیشکلینیک، ایمنی فاز ۱ و تأیید سازمانهای مقرراتی است.
فراتر از سرطان پانکراس، پژوهشگران بررسی میکنند آیا همان استراتژی پوشش قندی در سایر تومورهای سختدرمان مانند گلیوبلاستوم حضور دارد یا نه، و حتی در اختلالات غیر بدخیمی که سرکوب ایمنی یک ویژگی آنهاست. مفاهیم بالینی گسترده است: هدفگرفتن checkpoints ایمینی میانجیشده توسط گلیکانها میتواند ابزارهای ایمونوتراپی را توسعه دهد و راهکارهای جدیدی برای درمان تومورهای مقاوم ایجاد کند.
Expert Insight
دکتر الِنا مورالس، ایمونولوژیستی که ریزمحیط تومور را مطالعه میکند، چنین اظهار داشت: «این مقاله لایهای کمتر موردتوجه در تنظیم ایمنی را برجسته میکند. سیگنالهای واسطهشده توسط گلیکانها میتوانند به اندازهٔ checkpointهای پروتئینی تأثیرگذار باشند. ترجمهٔ این یافته به یک آنتیبادی انسانی ایمن و مؤثر چالشبرانگیز خواهد بود، اما این رویکرد امیدبخش است زیرا مکانیزم فرار ایمنی متقابلی را هدف قرار میدهد.»
او افزود: «یک تشخیص همراه ضروری است — هر تومور به این محور قندی–Siglec وابسته نیست. اگر بیماران مناسب انتخاب شوند و استراتژیهای ترکیبی بهخوبی طراحی شوند، این میتواند پیشرفتی مهم برای سرطانهایی باشد که عمدتاً در برابر ایمونوتراپی مدرن مقاوم ماندهاند.» این نظر متخصص تأکید میکند که اعتبار و اثربخشی هر مداخلهٔ جدید نه تنها به خود دارو بلکه به الگوریتمهای شناسایی بیماران و طراحی کارآزماییهای بالینی بستگی دارد.
Implications and outlook
مطالعهٔ Northwestern بینش مکانیکی روشنی و استراتژی درمانیای را ارائه میدهد که روشهای موجود را تکمیل میکند. با نشاندادن اینکه چگونه تزیین اسید سیالیک روی integrin α3β1 به جذب Siglec‑10 و کاهش پاسخهای ایمنی منجر میشود و با اثبات اینکه آنتیبادیها میتوانند این سیگنال را درونزیستی مسدود کنند، این تحقیق جبههٔ جدیدی را در مبارزه با سرطانهای مقاوم به ایمونوتراپی باز میکند.
واژگان کلیدی برای پیشرفت پژوهش و ترجمهٔ بالینی شامل: سرطان پانکراس، اسید سیالیک، Siglec‑10، آنتیبادی مونوکلونال، ایمونوتراپی و گلیکو‑ایمونولوژی است. مسیر پیش رو نیازمند آزمونهای دقیق ایمنی، کارآزماییهای ترکیبی منطقی و نشانگرهای زیستی معتبر برای تطبیق بیماران با درمانی است که بیشترین احتمال فایده را برای آنها دارد. همچنین تحقیقات بیشتری برای درک تفاوتهای بین انواع تومورها، میزان بیان integrin α3β1 و الگوهای گلیکوزیلاسیون مورد نیاز است تا بتوان پیشبینیهای درمانی بهتری ارائه داد.
Conclusion
هدفگرفتن پوشش قندی که تومورهای پانکراس را پنهان میکند، استراتژی تازهای برای تحریک ایمنی ضدتوموری ارائه میدهد. اگرچه در دسترس بودن بالینی هنوز سالها فاصله دارد، موفقیتهای پیشبالینی دلیل قانعکنندهای برای پیشبرد آنتیبادی به سمت آزمایشهای انسانی فراهم میکند و پتانسیل گسترش گزینههای درمانی برای بیمارانی را دارد که در غیر این صورت با سرطانهای غیرقابلکنترل مواجهاند.
منبع: scitechdaily
نظرات
سام_ف
به نظرم منطقیه، اما هنوز بیش از حد هایپ شده بنظر میاد، مخصوصا که از موش تا انسان کلی فاصله هست
آرمان
تو پروژهمون هم گلیکانها رو بررسی کردیم ولی این محور integrin α3β1 واقعا جدیده، کنجکاوم ترکیبش با PD-1 چی میشه
بیونیکس
آیا این فقط روی موش کار کرده؟ اگه تو انسان هم جواب نده چی؟ نتایج جذابن ولی یه جای کار میلنگه
رودیکس
وای یعنی سرطان خودش رو قندپوش میکنه؟ حیرتانگیز و هم تا حدودی ترسناک... امیدوارم زودتر وارد کلینیک بشه
ارسال نظر