مهار زنگ خطر ایمنی برای کاهش درد عصبی شیمی درمانی

شیمی‌درمانی می‌تواند برای بیماران درد عصبی پایداری به‌جا بگذارد که بسیار شبیه آسیب مستقیم به اعصاب به‌نظر می‌رسد — اما پژوهش‌های جدید نشان می‌دهد مقصر واقعی ممکن است پاسخ استرسی دستگاه ایمنی باشد. دانشمندان یک «زنگ خطر» مولکولی درون سلول‌های ایمنی شناسایی کرده‌اند که وقتی با برخی داروهای شیمی‌درمانی فعال می‌شود، التهاب را آغاز می‌کند و به اعصاب حسی آسیب می‌زند. مسدود کردن این زنگ خطر می‌تواند از بیماران محافظت کند و به آن‌ها کمک کند درمان‌های نجات‌دهنده زندگی را کامل کنند.

ممکن است شیمی‌درمانی باعث درد عصبی شود به‌واسطه فعال‌سازی پاسخ استرس در سلول‌های ایمنی، نه لزوماً از طریق آسیب مستقیم به اعصاب. خاموش کردن این پاسخ می‌تواند بیماران را از یکی از ناتوان‌کننده‌ترین عوارض درمان محافظت کند. اعتبار: Shutterstock

چگونه شیمی‌درمانی زنگ خطر ایمنی را فعال می‌کند و منجر به درد می‌شود

تا نیمی از افرادی که شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند دچار نوروپاتی محیطی ناشی از شیمی‌درمانی (CIPN) می‌شوند؛ وضعیتی که با سوزن‌سوزن شدن، بی‌حسی و درد سوزشی در دست‌ها و پاها مشخص می‌شود. تا کنون مکانیزم پشت بسیاری از موارد CIPN نامشخص بود و درمان‌های مؤثر محدود بودند. محققان در Weill Cornell Medicine و Wake Forest University زنجیره‌ای زیستی را ردگیری کرده‌اند که آغاز آن نه در نورون‌ها بلکه درون سلول‌های ایمنی است.

مسیر IRE1α-XBP1 چیست؟

تیم تحقیق روی مسیر استرسی سلولی موسوم به IRE1α-XBP1 تمرکز کرد؛ سنسوری داخلی که به سلول‌ها می‌گوید در وضعیت فشار قرار دارند. وقتی سلول‌های ایمنی دچار استرس اکسیداتیو می‌شوند — برای مثال از گونه‌های فعال اکسیژن که پس از قرار گرفتن در معرض داروی شیمی‌درمانی پاکلیتاکسل تولید می‌شوند — IRE1α فعال می‌شود و برنامه ژنی‌ای را تحت هدایت XBP1 به راه می‌اندازد. این پاسخ سلول‌های ایمنی را وارد حالت فوق‌العاده التهابی می‌کند.

به‌جای حمله مستقیم به تومور، این سلول‌های ایمنی پرفعال به گره‌های ریشه پشتی (dorsal root ganglia) — خوشه‌های عصبی حسی که اطلاعات را از اندام‌ها به نخاع منتقل می‌کنند — مهاجرت می‌کنند و عوامل التهابی آزاد می‌کنند که به رشته‌های عصبی نزدیک آسیب می‌رساند. نتیجه تصویری آشنا از CIPN است: درد، حساسیت به سرما و از دست رفتن پایانه‌های عصبی.

مسدود کردن سیگنال استرس: آزمایش‌هایی که روایت را تغییر دادند

در مدل‌های موشی که نشانه‌های بالینی بیماران را شبیه‌سازی می‌کردند، محققان روش‌های ژنتیکی و دارویی برای ساکت کردن IRE1α در سلول‌های ایمنی را آزمایش کردند. خاموش کردن ژنتیکی این مسیر از وقوع آبشاری التهابی جلوگیری و سلامت عصب را حفظ کرد. به‌طور مهم، یک مهارکننده مولکول کوچک IRE1α — که پیش‌تر در کارآزمایی‌های بالینی اولیه برای برخی تومورهای جامد بررسی شده است — وقتی همزمان با پاکلیتاکسل داده شد، اثرات محافظتی مشابهی نشان داد.

موش‌هایی که مهارکننده IRE1α دریافت کردند رفتارهای مربوط به درد کمتری نشان دادند، تعداد بیشتری از رشته‌های عصبی در آن‌ها حفظ شد و التهاب ناشی از ایمنی در گره‌های ریشه پشتی کاهش یافت. این نتایج یک راهبرد عملی پیشنهاد می‌دهد: استفاده مجدد یا هم‌دارویی داروهای هدف‌گیرنده IRE1α برای کاهش نوروپاتی در بیمارانی که با شیمی‌درمانی‌های دسته تاکسان (taxane) درمان می‌شوند.

مطلب مرتبط

ادامه مطلب

کشف پپتید بنزودیازپین مانند محیطی برای تسکین درد مزمن

محققان مکانیسم پنهانی در بدن انسان را کشف کرده‌اند که می‌تواند به‌طور طبیعی و بدون خطر...

«ما مکانیزمی یافتیم که به‌طور خاص به سلول‌های ایمنی مرتبط است، نه نورون‌ها»، دکتر Juan Cubillos-Ruiz از Weill Cornell Medicine در توضیح این تغییر نگرش گفت. هم‌رهبر تیم، دکتر E. Alfonso Romero-Sandoval از Wake Forest افزود که هدف‌گیری پاسخ‌های استرس ایمنی می‌تواند نحوه پیشگیری و مدیریت CIPN توسط پزشکان را تغییر دهد.

نشانه‌های اولیه در بیماران و چشم‌انداز یک آزمایش خون پیش‌بینی‌کننده

برای پیوند زدن یافته‌های آزمایشگاهی به بالین، تیم یک مطالعه پایلوت در زنان دریافت‌کننده پاکلیتاکسل برای سرطان‌های زنان انجام داد. خون گرفته‌شده قبل و در طول سیکل‌های شیمی‌درمانی نشان داد بیمارانی که بعدها نوروپاتی شدید پیدا کردند، پیش‌تر فعالیت بالاتری از مسیر IRE1α-XBP1 در سلول‌های ایمنی در گردش داشته‌اند. این امر امکان یک نشانگر زیستی پیش‌بینی‌کننده را مطرح می‌کند: آزمون خونی که بیماران در معرض خطر بالا را قبل از آشکار شدن آسیب عصبی کلینیکی شناسایی کند.

اگر این یافته‌ها در مطالعات بزرگ‌تر تأیید شوند، چنین آزمایشی می‌تواند به پزشکان امکان دهد برنامه‌های درمانی را شخصی‌سازی کنند — از نظارت دقیق‌تر و تنظیم دوز تا استفاده پیشگیرانه از مهارکننده‌های IRE1α — و کیفیت زندگی را بدون تضعیف اثربخشی ضدسرطان حفظ کنند.

فناوری‌های مرتبط و پیامدهای بالینی

جذابیت ترجمه‌ای این یافته‌ها دوگانه است. اول، برخی مهارکننده‌های IRE1α هم‌اکنون در فاز 1 کارآزمایی‌های سرطان هستند که می‌تواند مطالعات بازمصرف‌سازی را برای پیشگیری از نوروپاتی تسریع کند. دوم، یک نشانگر زیستی تأییدشده از پزشکی دقیق پشتیبانی خواهد کرد: شناسایی بیمارانی که بیشترین نیاز را به راهبردهای نورومحافظتی دارند و محدود کردن روش‌های آزمایشی به افراد با خطر پایین‌تر.

فراتر از تاکسان‌ها، این بینش که پاسخ‌های استرس ایمنی — و نه تنها سم‌زادگی مستقیم عصبی — در CIPN نقش دارند ممکن است بازنگری در ارتباط با سایر داروهای شیمی‌درمانی و داروهای کمکی را وادار کند. ترکیب عوامل ضداسترس با درمان‌های علامتی شناخته‌شده می‌تواند نتایج بهتری نسبت به استانداردهای فعلی درمان فراهم آورد.

نظر کارشناسان

«این کار، نوروپاتی محیطی را از یک مشکل متمرکز بر نورون‌ها به مسئله‌ای که ماشین استرس سیستم ایمنی را در بر می‌گیرد بازتعریف می‌کند»، دکتر Lisa Carver، متخصص نوروافزای بالینی (تفسیر کارشناسی) می‌گوید. «اگر کارآزمایی‌های بالینی بیشتر ایمنی و اثربخشی را تأیید کنند، هدف‌گیری IRE1α می‌تواند به یک استراتژی پیشگیرانه تبدیل شود که تحرک بیماران و توانایی آن‌ها برای تکمیل شیمی‌درمانی را حفظ کند. این پیروزی بزرگی برای مراقبت از بازماندگان خواهد بود.»

به آینده نگاه می‌کنیم؛ پژوهشگران بر نیاز به گروه‌های بیمار بزرگ‌تر و کارآزمایی‌های طراحی‌شده با دقت تأکید می‌کنند تا بررسی شود آیا می‌توان مهارکننده‌های IRE1α را با ایمنی در کنار رژیم‌های مختلف شیمی‌درمانی به‌کار برد یا نه. در صورت موفقیت، این رویکرد می‌تواند وقفه‌های درمانی را کاهش دهد، تبعیت از رژیم‌های درمانی نجات‌دهنده را بهبود بخشد و ناتوانی طولانی‌مدت ناشی از آسیب‌های عصبی مرتبط با شیمی‌درمانی را کم کند.

مطلب مرتبط

ادامه مطلب

ارتباط درد مزمن گسترده با افزایش خطر فشار خون

پژوهش طولانی‌مدتی تازه نشان می‌دهد که درد مزمن و گسترده با احتمال قابل‌توجهی برای ابتلا به...