9 دقیقه
قرصی که بتواند موتور ژنتیکی یک سرطان را یافته و ساکت کند — این توصیف شبیه دیالوگی از یک درام پزشکی است، اما پژوهشگران دانشگاه ویرجینیا این ایده را به میز آزمایشگاه نزدیکتر کردهاند. تیم آنها یک مولکول کوچک کشف کردهاند که به نظر میرسد بتواند ژنی را که سلولهای گلیوبلاستوما به آن وابستهاند خاموش کند، در حالی که بافت مغزی سالم را تا حد زیادی دستنخورده باقی میگذارد. نتیجه نمای نادری از دقت درمانی در بیماریای است که به خاطر فرار از درمان شناخته شده است.
هوئی لی، دکتری پژوهشگر، هدایت این مطالعه را بر عهده داشت و هدف آسیبپذیر را شناسایی کرد: یک آنکوژن به نام AVIL. این ژن در شرایط نرمال به حفظ شکل و ساختار سلولها کمک میکند، اما در سلولهای توموری میتواند وارد حالت بیشفعالی شود. در این وضعیت، AVIL رشد سریع و رفتار مهاجم سلولها را تقویت میکند — دقیقاً ویژگیهایی که گلیوبلاستوما را به یک سرطان کشنده تبدیل میکند. در کشتهای سلولی و در مدلهای حیوانی، ترکیب گزارششده فعالیت AVIL را کاهش داد و پیشرفت تومور را کند کرد، بدون آنکه علائم مسمومیت واضحی پدیدار شود.
چگونه هدف کشف شد و چرا اهمیت دارد
شناسایی یک ژنی که سرطان بر آن تکیه دارد یک چیز است؛ هدف قرار دادن آن با یک دارو چیز دیگری است. گروه لی ابتدا نشان داد که AVIL یک وابستگی مشترک در نمونههای متعدد گلیوبلاستوما است و پروتئینی را که کد میکند در مغز سالم نادر اما در تومورها فراوان است. این اختلاف در بیان ژن، AVIL را به یک هدف جذاب تبدیل میکند: اگر آن را مسدود کنید، تومور دچار مشکل میشود؛ اگر بگذارید بماند، بافت طبیعی احتمال کمتری دارد آسیب ببیند.
برای جستجوی یک بازدارنده، پژوهشگران از روش غربالگری با توان بالا (high-throughput screening) استفاده کردند؛ این روش به دانشمندان اجازه میدهد هزاران نامزد شیمیایی را به سرعت آزمایش کنند. ترکیب برنده از میان آن جمع بیرون آمد و در آزمایشهای اولیه دو ویژگی حیاتی نشان داد. اول، قادر به عبور از سد خونی-مغزی بود — سپری فیزیولوژیک که جلوی رسیدن بیشتر داروها به سیستم عصبی مرکزی را میگیرد. دوم، وقتی به روشهایی که با درمان بیمار سازگارند تجویز شد، اثر داشت؛ از جمله امکان تجویز خوراکی. در مدلهای موشی، حیوانات درمانشده سرکوب توموری را تجربه کردند بدون آنکه نشانههای آشکار آسیب سیستمیک مشاهده شود.
برداشت مهم این است که کشف هدف و یک مولکول اولیه که آن را خاموش میکند، نه تنها یک گام علمی است بلکه از منظر درمانی نیز ارزش دارد. گلیوبلاستوما تودههای منظم و قابل برداشتی تشکیل نمیدهد؛ بلکه مانند جوهر در آب در بافت سالم نفوذ میکند. این الگوی مهاجمی به این معنی است که درمانها باید یا سلولهای پراکنده سرطانی را پیدا کنند یا به وابستگیهای مولکولی مشترکی که این سلولها دارند حمله کنند. هدفگذاری AVIL مثال مشخصی از استراتژی دوم است: بهجای حمله به مکانی که سلولها هستند، به چیزی حمله کنید که این سلولها برای بقا به آن نیاز دارند.
نتایج آزمایشها — و گامهای بعدی
در آزمایشهای مبتنی بر کشت سلولی، مهار AVIL باعث مرگ سلولهای توموری و توقف رشد شد. در مطالعات حیوانی، ترکیب گزارششده گسترش تومور را کند کرد در حالی که آسیب واضحی به بافت مغزی اطراف وارد نکرد. این سیگنالها امیدوارکنندهاند، اما مسیر از نمایش در آزمایشگاه تا داروی تاییدشده طولانی است. بهینهسازی لازم است: مولکول باید برای قدرت اثر، پایداری داروشیمیایی و ایمنی در انسان تصفیه و بهبود یابد. سپس مطالعات سمشناسی رسمی، تعیین دوز، و کارآزماییهای بالینی مرحلهای لازم است تا هر نهاد مقرراتی بتواند آن را مورد بررسی قرار دهد.
این فرایند شامل چندین مرحله کلیدی است که هر کدام نیازمند تخصص و زمان هستند:
- کار روی شیمی دارویی برای افزایش توانایی اتصال مولکول به هدف و بهبود خواص فارماکوکینتیک (جذب، توزیع، متابولیسم و دفع).
- مطالعات سمشناسی در دو گونه حیوانی برای تشخیص هر اثر جانبی بالقوه و تعیین پنجرهایمنی.
- تحقیقات ترکیبی و تعامل با سایر درمانها مانند پرتودرمانی یا شیمیدرمانی، برای بررسی اثرات همافزایی یا تداخل.
- طراحی و اجرای کارآزماییهای فاز I تا III با داشتن معیارهای ورودی مشخص، نقاط پایان بالینی واضح و مراکز تحقیقاتی چندمرکزی.
پژوهشگران دربارهٔ جدول زمانی صادق هستند. این کشف در مرحلهٔ اولیه قرار دارد و هنوز درمان نهایی نیست. با این حال، قابل توجه است که این استراتژی یک نقطه ضعف محوری را هدف میگیرد، به جای تلاش برای بهبود تدریجی شیمیدرمانی یا پرتودرمانی موجود. اگر مسیر AVIL بتواند با دارویی ایمن مورد بهرهبرداری قرار گیرد، میتواند یک مکانیسم عمل جدید در میدانی باشد که دههها پیشرفتهای چشمگیری نداشته است.
این مولکول وعدهٔ درمان فوری را نمیدهد، اما مسیری واقعبینانه برای توسعه درمانهایی نشان میدهد که به طور مشخص ماشین زندهمانی گلیوبلاستوما را متلاشی میکنند.
بینش کارشناسان
«بخش دشوار گلیوبلاستوما، پنهانکاری آن است،» میگوید دکتر مایا فرناندز، یک نوروانکولوژیست تخیلی که با توسعه داروهای مولکولی آشناست. «ممکن است تومور قابل رویت را بردارید و هنوز سلولهایی باقی بمانند که باعث رشد مجدد میشوند. رویکردهای هدفمند مانند مهار AVIL جذاباند چون به ضعفی ذاتی در زیستشناسی سرطان میزنند. با این حال، ترجمهٔ یک کشف آزمایشگاهی به دارویی که در بیماران رفتار ایمنی نشان دهد، فرایندی پیچیده و چندساله است.»
نکتهٔ دکتر فرناندز هم وعده و هم واقعگرایی را در بر میگیرد. نامزدهای دارویی که از سد خونی-مغزی عبور میکنند و فعالیت انتخابی روی تومور نشان میدهند نادرند. اما نادر بودن به معنای حتمی بودن موفقیت نیست. هر گام — از شیمی دارویی تا کارآزماییهای بالینی چندمرکزی — با ریسکها و هزینههایی همراه است. با این حال، در صورتی که این خط تحقیقاتی موفق شود، دامنهٔ درمانی برای بیماریای که مدتها در برابر پیشرفت مقاوم بوده است گسترش خواهد یافت.
علاوه بر خود AVIL، این کار ابزارها و روندهای گستردهتری در پژوهش سرطان را برجسته میکند: استفاده از غربالگری با توان بالا برای شناسایی لیدها، انتخاب هدف بر اساس شواهد ژنتیکی، و مدلهای پیشبالینی که اولویت را به عوامل قابل نفوذ به مغز میدهند. این عناصر در کنار هم یک روند پژوهشی مبتنی بر دقت (precision oncology) را میسازند: شناسایی وابستگیهای منحصر به فرد تومورها و سپس طراحی مولکولهایی که از آن وابستگی سوءاستفاده کنند.
به بیماران و پزشکان، برداشت فوری، خوشبینی محتاطانه است. این کشف جایگزین استانداردهای درمانی موجود نمیشود، و تضمین نمیکند که فردا داروی جدیدی وارد بازار شود. اما فرضیهای ملموس و یک ترکیب اولیه ارائه میدهد که ممکن است با زمان و آزمایشهای دقیق، بخشی از مجموعهٔ ابزار مؤثرتر علیه گلیوبلاستوما شود.
تیم تحقیقاتی در حال ادامهٔ کار برای تصفیهٔ مولکول، آزمایش پروفایلهای ایمنی و برنامهریزی روند طولانیمدت تا ارزیابی بالینی است — و همهٔ این تلاشها تحت فشار نیاز فوری به درمانهایی است که طول عمر را افزایش دهند و عملکردهای حیاتی زندگی را حفظ کنند. در کنار توسعهٔ دارویی، نیاز به بحثهای اخلاقی، استراتژیهای دسترسی، و برنامهریزی برای اجرای کارآزماییهایی با شمولیت متنوع جمعیتی نیز وجود دارد تا نتایج قابل تعمیم و مفید برای بیماران متفاوت حاصل شود.
در نهایت، کشف یک مهارکنندهٔ AVIL چشماندازی از آنچه ممکن است در زمینهٔ داروهای هدفمند برای تومورهای مغزی رخ دهد فراهم میآورد: ترکیبی از ژنتیک هدفمحور، شیمی دارویی دقیق و مدلهای پیشبالینی که به سد خونی-مغزی احترام میگذارند و راههایی برای عبور از آن پیدا میکنند. حفظ توازن بین امید و واقعبینی در این مرحلهٔ اولیه بسیار مهم است، اما هر گامی که بتواند میزان بقا یا کیفیت زندگی مبتلایان به گلیوبلاستوما را بهبود بخشد، ارزش پیگیری دارد.
از منظر فنی، پژوهشهای آینده باید بر چند محور تمرکز کنند: بهینهسازی خواص فارماکولوژیک مولکول، بررسی اثرات ترکیبی با داروها و روشهای درمانی دیگر، و توسعهٔ نشانگرهای زیستی (biomarkers) که بتوانند پاسخ به مهار AVIL را در بیماران پیشبینی یا اندازهگیری کنند. نشانگرهای زیستی میتوانند کارآزماییهای بالینی را هدفمندتر و نتایج را قابلظهورتر کنند؛ برای مثال، اگر مشخص شود بیان AVIL یا الگوهای مسیرهای همکار آن در نمونههای بیمار قابل اندازهگیری است، میتوان گروههایی از بیماران را که بیشترین احتمال بهرهمندی را دارند انتخاب کرد.
در خاتمه، این کشف نمونهای از رویکردهای نوین در پژوهش سرطان است که هدف آن یافتن و هدفگیری وابستگیهای مولکولی خاص تومور است. AVIL یک هدف امیدوارکننده به شمار میآید، اما مسیر تبدیل یک مولکول اولیه به یک درمان ایمن و مؤثر، پژوهش، سرمایهگذاری و زمان میطلبد.
منبع: scitechdaily
ارسال نظر