10 دقیقه
پژوهشگران مؤسسه فرانسیس کریک و شرکت Vividion Therapeutics یک نامزد دارویی جدید را وارد نخستین کارآزمایی انسانی کرده‌اند—دارویی که بهطور انتخابی یک سیگنال مهم رشد تومور را مسدود میکند در حالی که عملکردهای طبیعی سلول‌ها را حفظ مینماید. این رویکرد بر تداخل بین RAS، یکی از ژن‌های محرک شایع سرطان، و آنزیم PI3K متمرکز است و راهبردی نو برای درمان گستره‌ای از تومورهای وابسته به RAS و HER2 ارائه می‌دهد.
حمله‌ای دقیق به یک سیگنال سرسخت سرطانی
جهش‌ها در خانواده ژنی RAS باعث میشوند پروتئین RAS در تقریباً یک‌پنجمِ سرطان‌ها در وضعیت فعال دائمی باقی بماند. این سیگنال مداومِ «برو» موجب تقسیم کنترل‌نشده سلولی و رشد تومور میشود. از دیدگاه درمانی، مهار مسیرهای مبتنی بر RAS چالشی طولانی‌مدت بوده است: بسیاری از راه‌های سیگنال‌دهی RAS برای فیزیولوژی طبیعی ضروری هستند، بنابراین مهارکنندههای گسترده می‌توانند عوارض جانبی جدی ایجاد کنند—مثال بارز، مهار کلی PI3K است که باعث اختلال در سیگنال‌دهی انسولین و افزایش قند خون میشود.
بهجای آنکه PI3K را بهطور کامل خاموش کنند، دانشمندان در Vividion و مؤسسه فرانسیس کریک به‌دنبال مولکول‌هایی گشتند که بهطور خاص مانع تعامل PI3K با RAS شوند و در عین حال نقشهای دیگر PI3K را حفظ کنند. با استفاده از غربالگری شیمیایی (chemical screening) و یک آزمون بیولوژیک سفارشی که در کریک توسعه داده شد، تیم ترکیبات کوچکی را شناسایی کرد که نزدیک سطح اتصال RAS در PI3K می‌نشینند و بهطور غیرقابلبازگشت آن رابط خاص را مسدود می‌سازند.
این استراتژی بر شکستن یک تعامل پروتئین-پروتئین (protein–protein interaction) تمرکز دارد، نه مهار مستقیم فعالیت کاتالیتیک PI3K؛ رویکردی که هدف آن کاهش سیگنال آنکوژنیکِ ناشی از راس است در حالی که عملکردهای سلولی وابسته به PI3K مانند پاسخ به انسولین حفظ میشود. چنین انتخاب‌پذیری میتواند مزیت بزرگی در جهت کاهش سمیت نسبت به مهارکنندههای کلی PI3K (pan-PI3K inhibitors) فراهم آورد.
از مولکول‌ها تا موش‌ها: شواهد در مطالعات پیشبالینی
پس از شناسایی یک مولکول امیدوارکننده، تیم‌ها آن را در مدل‌های موشی با تومورهای ریه حامل جهش RAS آزمایش کردند. حیوانات تحت درمان رشد تومور متوقف‌شونده‌ای را نشان دادند و در عین حال اختلال قابل‌اندازه‌گیری در قند خون مشاهده نشد—نشانه‌ای مهم از ایمنی که نشان می‌دهد دارو احتمالاً فعالیت PI3Kِ تنظیم‌شده توسط انسولین را حفظ میکند.
در مطالعات پیشبالینی بیشتر، محققان این ترکیب را در ترکیب با دیگر مهارکننده‌ها که روی گره‌های مختلف مسیر RAS عمل می‌کنند نیز ارزیابی کردند. درمان ترکیبی سرکوب توموری عمیق‌تر و پایدارتر از هر عامل منفرد تولید کرد، که سرنخ روشنی برای استراتژی بالینی فراهم می‌آورد: جفت‌کردن مسدودکننده اتصال RAS–PI3K با داروهای مکمل برای دورزدن مکانیسم‌های مقاومت و افزایش مدت پاسخ‌دهی.
این نتایج پیشبالینی معمولاً شامل مجموعه‌ای از ارزیابی‌های مولکولی و بافت‌شناسی نیز بودند: کاهش نشانگرهای فعال‌شده مسیر PI3K/AKT (مانند phospho-AKT)، کاهش سطوح PIP3 در غشای پلاسمایی سلول‌ها، و شواهدی از آپوپتوز مناسب در سلول‌های توموری. همچنین مطالعات فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک (PK/PD) اولیه نشان دادند که دوز قابل‌تحمل، نیمه‌عمر مناسب و توزیع بافتی خواسته‌شده‌ای برای ادامه به مرحله انسانی وجود دارد.
پتانسیل وسیع‌تر: فعالیت فراتر از تومورهای دارای جهش RAS
بهطور غیرمنتظره، این نامزد دارویی در تومورهای موشیِ ناشی از افزایش بیان HER2 نیز فعالیت نشان داد—یک آنکوژن که معمولاً در سرطان پستان نقش دارد. HER2 میتواند بهطور مستقل نیز PI3K را جذب کند و ممانعت در این رابط PI3K موجب کاهش رشد تومور شد حتی زمانی که RAS عامل اصلی بیماری نبود. این نتیجه غیرمنتظره احتمال اینکه همین شیمی‌درمانی مولکولی بتواند در انواع متعدد تومور که وابسته به جذب PI3K هستند مؤثر باشد را افزایش می‌دهد، نه فقط در تومورهای دارای جهش کلاسیک RAS.
از منظر زیست‌نشانه (biomarker)، این بدان معناست که معیارهای جهت‌دهی درمان میتواند فراتر از تنها تعیین وضعیت ژنی RAS باشد و شامل شاخص‌هایی مانند تقویت HER2، نشانگرهای فعال PI3K/AKT، یا پروفایل‌های فسفریلاسیون پروتئین شود. لذا توسعه آزمایش‌های پیش‌گفتار (companion diagnostics) که قابلیت شناسایی تومورهای وابسته به جذب PI3K را داشته باشند، میتواند دامنه بالینی بالقوه این دارو را گسترش دهد.
چرا این موضوع اهمیت دارد: دقت درمانی بدون آسیب جانبی گسترده
ویژگی متمایز این استراتژی تمرکز بر یک تعامل پروتئین–پروتئین است، نه مهار آنزیمی مستقیمِ PI3K. با شکستن انتخابی تماس PI3K–RAS، مولکول تلاش میکند تا سیگنال آنکوژنیک را خاموش کند در حالی که PI3K برای وظایف طبیعی سلولی مانند پاسخ به انسولین در دسترس باقی می‌ماند. در صورت تأیید این انتخاب‌پذیری در انسان، پزشکان می‌توانند یک درمان هدفمند جدید به‌دست آورند که در مقایسه با مهارکنندههای پان-PI3K سمیّت کمتری دارد و امکان ترکیب امن‌تر با سایر داروها را فراهم می‌سازد.
در عمل کلینیکی، این میتواند به معنی کاهش بروز هایپوگلیکِمی ناشی از اختلال سیگنال انسولین، حفظ کیفیت زندگی بیماران و توانایی افزایش دوز یا طول دوره درمان ترکیبی برای مقابله با مقاومتِ دارویی باشد. علاوه بر این، نقش‌شناسی دقیقِ تعامل‌ها میتواند به توسعه مولکول‌های مشابه برای هدفگیری دیگر تماس‌های پروتئینی مهم در سرطان منجر شود—یک رویکرد نوظهور در طراحی داروهای ضد سرطان.
گام‌های بعدی: کارآزمایی انسانی و آزمون ترکیب‌ها
این ترکیب اکنون وارد یک کارآزمایی نخستینبار در انسان شده است که با هدف بررسی ایمنی، تحملپذیری و علایم اولیه فعالیت بیولوژیک در بیمارانی با تومورهای دارای تغییرات RAS یا HER2 طراحی شده است. پروتکل بالینی شامل بازوهایی است که داروی جدید را به‌تنهایی و همچنین در ترکیب با عوامل دیگر که مراحل مختلف در آبشاری سیگنال‌دهی RAS را هدف می‌گیرند، ارزیابی می‌کنند.
در این کارآزمایی فاز اول، مراحل معمول شامل سِلمِه‌دوز (dose-escalation) برای تعیین دوز تعیین‌کننده حد مجاز عوارض (MTD)، تعیین عوارض جانبی محدودکننده دُز (DLTs)، بررسی پارامترهای PK/PD و ثبت سیگنال‌های بیولوژیک اولیه مانند تغییرات در phospho-AKT و سطوح PIP3 میشود. محققان همچنین شاخص‌های متابولیک مانند قند خون ناشتا و پاسخ انسولینی را با دقت پایش خواهند کرد تا پروفایل ایمنی پیش‌بینی‌شده تأیید شود.
بازوهای ترکیبی ممکن است شامل مهارکنندههای MEK، مهارکنندههای خاص KRAS (برای جهش‌های معین مانند G12C) یا آنتی‌بادی‌های مونوکلونال علیه HER2 باشند. هدف از آزمون‌های ترکیبی، بررسی درهم‌کنشیِ داروها، تعیین سینرژی بالقوه و شناسایی رژیم‌هایی است که بیشترین دوام و عمق پاسخ را با کمترین سمیّت فراهم می‌آورند.
صداها از آزمایشگاه و کلینیک
جولیان داون‌وارد، رهبر آزمایشگاه زیست‌شناسی آنکوژن در کریک، این تلاش را به‌عنوان یک رویکرد دقیق و درازمدت توصیف کرد: قطع یک تعامل محرک سرطان بدون غیرفعال‌سازی کارکرد سالم یک آنزیم. مت پاتریچلی، مدیر علمی ارشد در Vividion، تأکید کرد که طراحی شیمیایی چگونه امکان خلق مولکول‌هایی را فراهم آورد که به‌صورت فیزیکی دست داده (handshake) بین RAS و PI3K را بلوکه می‌کنند در حالی که اجازه می‌دهند PI3K با شرکای غیرآنکوژنیک خود در تعامل باقی بماند—پیشرفتی که امکان آزمون بالینی را میسر ساخت.
این نظرات نشان‌دهنده ترکیبی از مهندسی شیمیایی دقیق، بیوشیمی ساختاری و رویکردهای پیشرفته مدل‌سازی درون‌سلولی است که برای تولید داروهای هدفمند جدید ضروری‌اند. همچنین بازنمایی‌کننده همکاری نزدیک بین مؤسسه تحقیقاتی آکادمیک و شرکت‌های دارویی تجاری است که برای انتقال «از آزمایشگاه به تخت بیمار» حیاتی است.
Expert Insight
«هدفگیری رابط‌های پروتئینی مشخص یک استراتژی رو به بلوغ در انکولوژی است،» دکتر النا مارکز، یک انکولوژیست انتقالی (نمونه فرضی) که بررسی کارآزمایی‌های فاز اولیه را انجام می‌دهد، می‌گوید. «اگر این مهارکننده‌ها بتوانند انتخاب‌پذیری خود را در بیماران حفظ کنند، ممکن است به ما اجازه دهند ترکیب درمانی را به‌صورت ایمن‌تری انجام دهیم و از چند زاویه به تومورها حمله کنیم—که احتمال دورزدن یک مسیر بسته‌شده توسط سلول‌های سرطانی را کاهش می‌دهد.»
چه چیزهایی را باید دنبال کرد
- نشانه‌های ایمنی در بیماران اولیه، به‌ویژه هرگونه عوارض متابولیک مرتبط با سیگنال‌دهی انسولین.
- دادههای نشانگر زیستی که نشان دهد آیا دارو واقعاً جذب PI3K توسط RAS یا HER2 را در تومورهای انسانی بلوکه میکند یا خیر.
- نتایج از گروههای ترکیبی که هم‌افزایی با دیگر مهارکنندههای مسیر RAS را آزمایش می‌کنند.
- گسترش به انواع سرطان‌های اضافی در صورت مشاهده پاسخ‌های مبتنی‌بر نشانگر زیستی.
با تمرکز بر یک تعامل مولکولی منفرد، این پژوهش قصد دارد دهه‌ها بینش زیستی را به درمانی تبدیل کند که هم مؤثر و هم قابل‌تحمل باشد. دادههای انسانی اولیه تعیین‌کننده خواهند بود: آن‌ها نشان خواهند داد آیا شیمی دقیق آزمایشگاهی به سود واقعی بیماران ترجمه میشود و آیا گزینه‌ای جدید برای تومورهایی که بهطور تاریخی توسط سیگنال‌دهی RAS یا PI3K هدایت شدهاند فراهم می‌آورد یا خیر.
در مجموع، این تلاش نشانگر یک گام مهم در جهت توسعه داروهای هدفمند با کمترین اثرات جانبی سیستمیک است. اگر کارآزمایی‌های بالینی نشان دهند که انتخاب‌پذیری و اثربخشی در بیماران حفظ میشود، مسیر توسعه میتواند شامل فازهای بزرگ‌تر ترکیبی، ارزیابی نشانگرهای پیش‌بینی‌کننده پاسخ و همکاری با آزمایشگاه‌های تشخیصی برای تعیین معیارهای ورود بیمار شود. چنین پیشرفت‌هایی در نهایت میتواند به ارائه گزینه‌های درمانی شخصی‌سازی‌شده‌تر برای بیماران مبتلا به سرطان‌های وابسته به RAS یا PI3K منجر شود—از جمله سرطان‌های ریه، پستان و دیگر بافت‌ها.
از منظر توسعه دارویی، این پروژه نمونه‌ای از طراحی دارو به‌صورت هدفمند برای نفوذ به یک سطح پروتئینی خاص و تغییر عملکرد شبکه‌ای است بهجای خاموش‌کردن کامل یک آنزیم. این تفاوت مفهومی میتواند الگویی برای داروهای آینده باشد که تعاملات پروتئینی کلیدی در مسیرهای سیگنال‌دهی سرطان را با دقت بسیار بالاتری هدف می‌گیرند و بدین‌وسیله تضاد بین اثر درمانی و سمیت را کاهش می‌دهند.
منبع: scitechdaily
ارسال نظر