9 دقیقه
تیمی از دانشگاه بافلو دارویی بر پایه نانوذرات قابل استنشاق توسعه دادهاند که برای رساندن مستقیم یک داروی کلیدی سل ریوی توبرکلوز طراحی شده است. Credit: Shutterstock
تصور کنید تنها با یک نفس، یک آنتیبیوتیک قدرتمند را مستقیماً به سلولهایی برسانید که سل ریوی (توبرکلوز) در آن مخفی میشود. هیچ قرص روزانهای که ماهها باید بلعیده شود وجود ندارد. هیچ تماس گستردهٔ سیستمیک که کبد را تحت فشار قرار دهد وجود ندارد. این ایده دیگر تنها یک آزمایش فکری نیست: پژوهشگران دانشکده پزشکی و علوم زیستپزشکی جیکوبز یک سامانهٔ نانوذرات قابل استنشاق حامل ریفامپین—یکی از داروهای اصلی درمان توبرکلوز—ساختهاند و نشان دادهاند که این سامانه میتواند سطح درمانی دارو را در بافت ریه بسیار طولانیتر از دوز خوراکی سنتی حفظ کند.
این تغییر تنها یک اصلاح جزئی نیست. این یک راهبرد متفاوت در رساندن داروست که سؤال عملی را مطرح میکند: اگر دارو دقیقاً به جایی برود که باکتریها هستند و در آنجا بماند چه؟ برای توبرکلوز—یک بیماری که معمولاً نیاز به چندین آنتیبیوتیک مصرفی برای ماهها دارد و اغلب بهخاطر عوارض جانبی و پیروی ضعیف درمان، راه مداوا مختل میشود—پیامدها فوری و کاربردی است.
چگونه سامانهٔ استنشاقی کار میکند و تیم چه آزمایشهایی را انجام داد
نانوذرات بسیار کوچک و قابل تجزیه بیولوژیکی هستند. هستهٔ هر ذره با ریفامپین بارگذاری شده و لایهٔ بیرونی مهندسیشدهای دارد که برای تعامل با ماکروفاژها طراحی شده است؛ ماکروفاژها سلولهای ایمنی ریهاند که مایکوباکتریوم توبرکلوزیس از آنها بهعنوان پناهگاهی استفاده میکند. با استنشاق، نانوذرات در مسیرهای هوایی رسوب میکنند. ماکروفاژها آنها را میبلعند و دارو بهصورت تدریجی آزاد میشود. نتیجه، در معرض ماندن هدفمند و پایدار دارو در بافت ریه است در حالی که میزان گردش سیستمیک ریفامپین کاهش مییابد.
چرا ماکروفاژها هدف قرار گرفتهاند؟ زیرا مایکوباکتریوم توبرکلوزیس یک پاتوژن زیرسلولی زیرک است. این باکتری در داخل سلولهای ایمنی پنهان میشود و از بسیاری از آنتیبیوتیکها و حملات ایمنی در امان میماند. با طراحی حاملهایی که هم دارو را مستقیماً به آن سلولها منتقل میکنند و هم فعالیت ایمنی محلی را تحریک یا تعدیل میکنند، تیم پژوهشی تلاش میکند فاصلهٔ میان جایی که آنتیبیوتیکها میرسند و جایی که پاتوژنها پایدار میمانند را پر کند.
در کارهای آزمایشگاهی که از دو مدل موشی استفاده شد—مدلهایی که شدیدتهای متفاوت بیماری ریوی توبرکلوز را شبیهسازی میکنند—نانوذرات استنشاقی سطح ریفامپین را در ریهها برای تا یک هفته پس از یک دوز واحد بالا نگه داشتند. این وضعیت بهطور چشمگیری با ریفامپین خوراکی متفاوت بود که پس از اوج سیستمیک کاهش مییابد و تنها بخش کوچکی از دارو در بافت ریه باقی میماند. در موشها، رویکرد استنشاقی وقتی بهصورت هفتگی تجویز شد، در کاهش بار باکتریایی در بافت ریه با دوز خوراکی روزانه رقابت کرده یا عملکرد بهتری نشان داد.
این مطالعه تحت شرایط ایمنی زیستی سطح 3 (BSL-3) انجام شد، استاندارد مقرراتی پژوهش توبرکلوز در ایالات متحده که نیازمند کنترلهای ویژه، دسترسی محدود و سیستمهای تصفیه و تهویه و استریلیزاسیون معتبر است. این تمهیدات حفاظتی تضمین میکند که آزمایشها با مایکوباکتریوم توبرکلوزیس با کنترلهای دقیق ایمنی زیستی پیگیری شوند. تیم پژوهشی علاوه بر اندازهگیری سطح دارو، پارامترهای فارماکوکینتیک موضعی و سیستمیک، پاسخ ایمنی موضعی و توکسیکولوژی بافتی را نیز بررسی کردند تا ایمنی نسبی فرمولاسیون استنشاقی را بسنجند.
مزایای بالقوه بالینی و زمینهٔ داروشناختی
ریفامپین یک آنتیبیوتیک بسیار مؤثر در درمان توبرکلوز است، اما دو مشکل بالینی عمده دارد: رساندن محدود شدهٔ دارو به بافت ریه پس از دوز خوراکی و تعاملات قوی با آنزیمهای کبدی که میتواند سایر داروها را دچار تداخل کند. طراحی نانوذرات استنشاقی هر دو مسئله را هدف قرار میدهد. با تمرکز ریفامپین در ریه و کاهش مواجههٔ سیستمیک، این رویکرد میتواند سمیت کبدی را کاهش دهد و تعاملات دارویی-دارویی را که گاهی پزشکان را مجبور به اجتناب از ریفامپین میکند، تضعیف کند.
این موضوع را اینگونه در نظر بگیرید: بهجای سیلی که اعضای بسیاری از بدن را خیس میکند، نانوذرات استنشاقی مانند یک سیستم آبیاری دقیق عمل میکنند—آب را دقیقاً به جایی میرسانند که ریشهها نیاز دارند. مواجههٔ کمتر جانبی به معنی عوارض کمتر و تعاملات کمتر با داروهای همزمان است—مزایای بزرگی برای بیمارانی که بیماریهای همراه دارند یا قبلاً در رژیمهای دارویی پیچیده قرار گرفتهاند.
از منظر بهداشت عمومی، کاهش تعداد دوزها یا استنشاقهای هفتگی تحت نظارت میتواند میزان تبعیت از درمان را بهطور معنیداری افزایش دهد. از دست رفتن دوزها تنها یک مشکل فردی نیست؛ آنها محرکی برای ظهور سویههای مقاوم به دارو در توبرکلوز هستند که مراقبت را پیچیدهتر و خطر انتقال را افزایش میدهند. یک درمان طولانیاثر و هدفمند میتواند این چرخهٔ زیانبار را کند کند و به کنترل مقاومت دارویی کمک کند.
به لحاظ فارماکولوژیک، تمرکز دارو در فضای آلوئولی و ماکروفاژی ریه منجر به افزایش نسبت AUC به MIC (مساحت زیر منحنی غلظت-زمان نسبت به حداقل غلظت مهاری) در بافت هدف میشود؛ پارامتری که اغلب با اثربخشی درمانی رابطه دارد. کاهش غلظتهای پلاسما میتواند سطح القای آنزیمهای CYP450 را پایین بیاورد و از این طریق تداخلات کمتری با داروهای همراه—مانند برخی ضدانعقادها و داروهای ضدویروس—ایجاد کند. با این حال، مدلسازی دقیق فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک و مطالعات تعاملات دارویی مورد نیاز است تا این اثرات بهصورت کمی تأیید شوند.
کاربردهای گستردهتر و گامهای بعدی در پژوهش
ریفامپین محدود به توبرکلوز نیست. پزشکان از آن برای عفونتهای ریوی دیگر ناشی از مایکوباکتریهای غیرتوبرکولوزی (NTM) مانند Mycobacterium kansasii و M. xenopi استفاده میکنند که بهطور فزایندهای افراد دارای بیماری مزمن ریوی را درگیر میکنند. رساندن ریفامپین مستقیماً به ریه میتواند کاربرد آن را گسترش دهد و در عین حال القای آنزیمی سیستمیک را که کارآیی آنتیبیوتیکهای همراه مانند ماکرولیدها را کاهش میدهد، کاهش دهد.
اما موانع قابل توجهی باقی است. این آزمایشها در موش انجام شدهاند. ترجمه به انسان مستلزم مقیاسبندی دستگاههای تحویل، تأیید ایمنی در بافت ریهٔ انسانی، و توسعهٔ رژیمهای ترکیبی است—زیرا درمان توبرکلوز بر پایهٔ ترکیب چندین آنتیبیوتیک است تا از مقاومت جلوگیری شود. نویسندگان مطالعه اشاره کردهاند فاز بعدی پژوهش، ترکیب نانوذرات ریفامپین استنشاقی با سایر داروهای استاندارد توبرکلوز در فرمولاسیونهای طولانیاثر را بررسی خواهد کرد، با هدف حفظ اصول درمان ترکیبی در حالی که راه تجویز را سادهتر میکند.
مواردی مثل تولید انبوه، پایداری فرمولاسیون استنشاقی در قفسه، مسیرهای مقرراتی برای آنتیمیکروبیالهای استنشاقی و عملیسازی در مناطق با بیشترین بار توبرکلوز مشخص میکند که این ایده چقدر سریع میتواند از میز آزمایشگاهی به بالین منتقل شود. هر یک از این مراحل نیازمند مطالعات فارماکوکینتیک و توکسیکولوژی دقیق، بهعلاوه کارآزماییهای بالینی طراحیشده خوب است که نه تنها پاکسازی باکتریایی را ارزیابی کنند بلکه تبعیت از درمان، پذیرش بیمار و تحلیل هزینه-اثربخشی را نیز بگنجانند.
از منظر تولید، فرمولاسیونهای استنشاقی طولانیاثر باید پایداری فیزیکوشیمیایی و آزادسازی کنترلشدهٔ دارو را در طول زمان تضمین کنند. پارامترهایی مانند اندازهٔ ذره، بار سطحی، نرخ تجزیهٔ حاملهای بیوپلیمری و رفتار آگزیلانتها (ایجینتها) در دستگاههای استنشاقی بر توزیع ریوی و دوز واقعی رسیده به آلوئولها تأثیر میگذارند. علاوه بر این، معیارهای کنترل کیفیت برای تولید GMP و استانداردهای بیخطری ذرات استنشاقی برای پیشگیری از التهاب یا فیبروز مزمن ریه حیاتی است.
مسیرهای مقرراتی برای آنتیمیکروبیالهای استنشاقی هنوز در حال توسعهاند و نیاز به تعامل نزدیک با سازمانهای نظارتی مانند FDA یا نهادهای متناظر بینالمللی دارد تا پیشنیازهای آزمایشهای بالینی فازهای 1 تا 3، ارزیابی ایمنی در جمعیتهای آسیبپذیر و انتظارات دادهای برای مجوز مصرف روشن شود.
دیدگاه کارشناسی
«تحویل هدفمند به ریه میدان بازی را تغییر میدهد»، دکتر مایا پاتل، پزشک بیماریهای عفونی و پژوهشگر ترجمهای که در این مطالعه مشارکت نداشته، میگوید. «اگر بتوانید سطح دارویی بالا را در جایی که پاتوژن قرار دارد حفظ کنید و در عین حال مواجههٔ سیستمیک را پایین نگه دارید، آسیبهای جانبی به کبد را کاهش میدهید و احتمال تعاملات دارویی مضر را کم میکنید. این یک پیروزی بالینی است.»
دکتر پاتل اضافه میکند: «چالش، یکپارچهسازی این رویکرد در رژیمهای چنددارویی و اثبات ایمنی بلندمدت خواهد بود. اما وعدهٔ آن واقعی است—دورههای درمانی کوتاهتر، عوارض کمتر و گزینههای گستردهتر برای عفونتهای مایکوباکتریال سختدرمان.»
پژوهش دانشکدهٔ جیکوبز نمایانگر یک گرایش وسیعتر است: نحوهٔ رساندن دارو به اندازهٔ خود دارو اهمیت دارد. پیشرفتها در نانوفناوری، دستگاههای استنشاقی و حاملهای قابل تجزیه در حال باز کردن راههایی هستند که الگوهای درمانی طولانیمدت بیماریهای ریوی را مورد بازاندیشی قرار دهند. تلفیق دانش مواد، داروشناسی و ایمونولوژی بالینی میتواند به توسعهٔ درمانهایی منجر شود که دقیقتر، ایمنتر و کارآمدتر باشند.
برای بیمارها، پزشکان و سیستمهای بهداشت عمومی که با هزینهها و بار انسانی درمان طولانیمدت توبرکلوز دستوپنجه نرم میکنند، آنتیبیوتیکهای استنشاقی و طولانیاثر ممکن است روزی مسیر سادهتر و بیخطرتری برای درمان ارائه دهند. فصلهای بعدی این راه بر کار ترجمهای محتاطانه، کارآزماییهای چندرشتهای و همکاری جهانی متکی خواهد بود، اما منطق روشن است: دارو را به سوی میکروب بیاوریم، نه میکروب را به سوی دارو.
منبع: scitechdaily
نظرات
آرمین
زیبا ولی یه کم اغراقآمیز نشون داده شده انگار، هفتهای یک دوز؟ امیدوارم تداخل دارویی و قیمت واقعا منطقی باشه...
وایبل
ایدهٔ هدفمند کردن دارو جذابه. بهداشت عمومی میتونه سود ببره، اما مسیر رگولاتوری و تحلیل هزینه اثربخشی تعیینکنندهست
بیونیکس
من روی نانوذرات کار کرده بودم، دیدن این اثر تو ریه واقعاً امیدوارکنندهست. تولید انبوه و پایداری اما دردسر داره، مخصوصا برای مناطق با بار بالا...
توربو
تو موش جواب داده، ولی ایمنی ریوی بلندمدت چی؟ التهاب یا فیبروز نشه؟ سوالای زیادی دارم، کسی منبع بیشتر داره؟
کوینکس
معقول به نظر میاد tbh. تمرکز دارو روی ریه عالیه، اما همیشه پل از موش به انسان پر از پیچیدگیه، باید دید هزینه و دسترسی چطوره
روداکس
واااای، با یه نفس آنتیبیوتیک میفرستن؟ تصورش هم هیجانانگیزه و ترسناک، اگه واقعاً تو انسان هم جواب بده زندگی درمانی کلی تغییر میکنه...
ارسال نظر