سوخت پنهان برای تقویت سلول های ایمنی در تومورهای جامد

درون بسیاری از تومورهای جامد، وضعیت تیره و دشوار است: سلول‌های ایمنی برای مبارزه وارد می‌شوند، اما سلول‌های سرطانی پیش‌تر سوخت موجود را مصرف کرده‌اند. سلول‌های تی تلاش می‌کنند حمله‌ای مؤثر آغاز کنند، اما به‌تدریج از توان می‌افتند. آن‌ها حضور دارند. خسته‌اند. و انرژی‌شان تمام شده است.

پژوهشگران دانشگاه کالیفرنیا، لس‌آنجلس روشی توسعه داده‌اند که به سلول‌های ایمنی امکان می‌دهد به یک منبع انرژی پنهان دسترسی پیدا کنند؛ منبعی که تومورها نمی‌توانند از آن بهره‌برداری کنند. این راهکار به سلول‌ها کمک می‌کند در محیط سخت سرطان‌های جامد فعال بمانند. پژوهشگران این دانشگاه ذخیره‌ای محافظت‌شده از قند در اختیار سلول‌های تی قرار دادند تا بتوانند با کارایی بیشتری به تومورهای جامد حمله کنند.

تبدیل یک قند کشاورزی به راه نجات سلولی

سلول‌های سرطانی و سلول‌های ایمنی اغلب برای یک ماده مغذی مشترک رقابت می‌کنند: گلوکز. بسیاری از تومورهای تهاجمی گلوکز را در اختیار خود می‌گیرند و سلول‌های تی نفوذ کرده به تومور را از نظر متابولیکی گرسنه نگه می‌دارند؛ در نتیجه این سلول‌ها نمی‌توانند پروتئین‌های لازم برای کشتن سلول‌های توموری را تولید کنند. این یک کشمکش متابولیکی مرگبار است که پیامدهای جدی برای بیماران مبتلا به سرطان ریه، سرطان پستان، سرطان روده بزرگ و دیگر سرطان‌های جامد دارد.

پژوهشگران دانشگاه کالیفرنیا، لس‌آنجلس به‌جای تلاش برای وارد کردن گلوکز بیشتر به ریزمحیط تومور، مسیر متفاوتی را انتخاب کردند. آن‌ها به دنبال قندی بودند که سلول‌های توموری نتوانند از آن استفاده کنند، اما بتوان آن را درون سلول‌های تی به منبعی مفید تبدیل کرد. گزینه مورد نظر سلولوبیوز بود؛ یک دی‌ساکارید طبیعی که در فیبر گیاهی یافت می‌شود. سلولوبیوز غیرسمی است و در برخی مواد غذایی به‌طور معمول وجود دارد، اما بیشتر سلول‌های انسانی، از جمله سلول‌های توموری، آنزیم‌های لازم برای تجزیه آن را ندارند.

بنابراین، تیم پژوهشی از ابزارهای قارچ‌ها کمک گرفت. با مجهز کردن سلول‌های تی به دو پروتئین قارچی که سلولوبیوز را پردازش می‌کنند، این سلول‌های ایمنی به منبع سوختی اختصاصی درون سیتوپلاسم خود دست می‌یابند. تومور همچنان نمی‌تواند این قند را متابولیزه کند، اما سلول‌های تی اصلاح‌شده می‌توانند آن را درون خود به گلوکز تبدیل کنند و مسیرهای متابولیکی لازم برای تکثیر، تولید سایتوکاین‌ها و کشتن سلول‌های سرطانی را تغذیه کنند.

نتایج آزمایشگاهی و حیوانی که موازنه را تغییر داد

در مدل‌های آزمایشگاهی طراحی‌شده برای شبیه‌سازی شرایط کم‌مواد مغذی درون بسیاری از تومورهای جامد، سلول‌های تی اصلاح‌نشده به‌سرعت عملکرد خود را از دست دادند. آن‌ها تقسیم سلولی را متوقف کردند، تولید سایتوکاین‌های حیاتی مانند اینترفرون گاما و فاکتور نکروز تومور را کاهش دادند و نتوانستند سلول‌های سرطانی را مهار کنند. اما سلول‌های تی مهندسی‌شده که سلولوبیوز دریافت کرده بودند، رفتاری کاملاً متفاوت نشان دادند. آن‌ها زنده ماندند، گسترش یافتند، سایتوکاین‌های اثرگذار تولید کردند و سلول‌های توموری را با اثربخشی بیشتری از بین بردند.

زمانی که این بازبرنامه‌ریزی متابولیکی در مدل‌های موشی آزمایش شد، تفاوت چشمگیر بود. موش‌هایی که با سلول‌های تی هدف‌گیرنده تومور و قادر به استفاده از سلولوبیوز درمان شدند، در مقایسه با گروه‌های کنترل رشد کندتر تومور و افزایش معنادار بقا را نشان دادند. در برخی حیوانات، تومور به‌طور کامل پسرفت کرد. درون تومورها، سلول‌های تی اصلاح‌شده تعداد بیشتری داشتند، کمتر دچار فرسودگی ایمنی بودند و از نظر متابولیکی سالم‌تر به نظر می‌رسیدند؛ موضوعی که نشان می‌دهد این مداخله طول عمر عملکردی آن‌ها را در بازه حساس حمله ایمنی حفظ کرده است.

این راهبرد در آزمون‌های پیش‌بالینی برای سلول‌های کار-تی انسانی نیز قابل انتقال بود. گونه‌های کار-تی که در معرض شرایط کم‌گلوکز قرار می‌گیرند، معمولاً زیست‌پذیری و تولید سایتوکاین خود را از دست می‌دهند؛ مانعی بزرگ برای استفاده از این درمان‌ها علیه تومورهای جامد. افزودن ژن‌های پردازش‌کننده سلولوبیوز، بقا، رشد، ترشح سایتوکاین و فعالیت کشتن تومور را در محیط آزمایشگاهی بازگرداند و فعالیت درون‌توموری را در مدل‌های موشی بهبود داد.

چرا این موضوع برای ایمونوتراپی مهم است

بیش از ۵۰۰ کارآزمایی بالینی در سراسر جهان در حال گسترش درمان‌های کار-تی و دیگر درمان‌های مبتنی بر سلول تی به سوی تومورهای جامد هستند، اما بسیاری از آن‌ها با فرسودگی و شکست متابولیکی لنفوسیت‌های انتقال‌یافته روبه‌رو شده‌اند. راهبرد نجات متابولیکی که یک ماده مغذی اختصاصی در اختیار سلول‌های تی قرار می‌دهد، می‌تواند قدرت این تلاش‌ها را چند برابر کند.

این رویکرد کاربردی گسترده دارد. اصلاح ژنتیکی شامل افزودن دو ژن است که آنزیم‌های لازم برای استفاده از سلولوبیوز را کدگذاری می‌کنند؛ خود این قند ارزان است و در برخی زمینه‌ها پیش‌تر برای مصرف انسانی ایمن در نظر گرفته شده است. اگر بتوان دوز و نحوه رساندن آن را طوری کنترل کرد که فقط سلول‌های مهندسی‌شده تغذیه شوند، این فناوری می‌تواند بدون نیاز به بازطراحی سامانه‌های هدف‌گیری آنتی‌ژنی، به بسیاری از پلتفرم‌های سلول‌درمانی اضافه شود.

دیدگاه کارشناس

دکتر النا رویز، ایمونوآنکولوژیست در یکی از مراکز بزرگ سرطان، توضیح داد که این پژوهش به مسئله‌ای پایه‌ای اما اغلب نادیده‌گرفته‌شده می‌پردازد: انرژی. «ما معمولاً به شناسایی آنتی‌ژن و جابه‌جایی سلول‌ها فکر می‌کنیم، اما بدون پشتیبانی متابولیکی، سلول‌های تی نمی‌توانند شناسایی را به کشتن تبدیل کنند. این راهکاری هوشمندانه برای محافظت از سلول‌های ایمنی در برابر سلطه متابولیکی تومور و افزایش بازه عملکردی آن‌ها درون ریزمحیط‌های خصمانه است.» او افزود: «پرسش‌های بعدی ایمنی و مقیاس‌پذیری هستند: آیا این سامانه می‌تواند در بیماران با دقت کنترل شود و آیا در انواع مختلف تومور کار خواهد کرد؟»

زمینه علمی و گام‌های بعدی

فراهم کردن یک جایگاه تغذیه‌ای اختصاصی برای سلول‌های ایمنی، رقابت متابولیکی میان میزبان و تومور را از نو تعریف می‌کند. موضوع صرفاً گرسنه نگه داشتن تومور نیست؛ بلکه تأمین تدارکات لازم برای پاسخ ایمنی است. این تغییر نگاه چند مسیر عملی برای پژوهش‌های آینده می‌گشاید: بهینه‌سازی سازه‌های آنزیمی برای استفاده انسانی، توسعه پروتکل‌های کنترل‌شده رساندن سلولوبیوز و ترکیب این رویکرد با مهارکننده‌های وارسی ایمنی یا درمان‌های دیگری که سرکوب ایمنی را کاهش می‌دهند.

ایمنی در انتقال این روش به بالین، دغدغه‌ای مرکزی خواهد بود. هر ژنی که به سلول‌های تی افزوده می‌شود باید نشان دهد که اثرات خارج از هدف ایجاد نمی‌کند و به میکروب‌های ناخواسته امکان بهره‌برداری از این قند را نمی‌دهد. مسیرهای نظارتی به مطالعات دقیق سم‌شناسی پیش‌بالینی و بررسی توزیع زیستی نیاز خواهند داشت. با این حال، این واقعیت که سلولوبیوز پیش‌تر در محصولات غذایی استفاده شده و مهندسی مورد نظر تنها بر دو ژن اضافی تکیه دارد، مسیر توسعه را در مقایسه با راه‌حل‌های پیچیده‌تر زیست‌شناسی مصنوعی ساده‌تر می‌کند.

جمع‌بندی

رویکرد دانشگاه کالیفرنیا، لس‌آنجلس راهی عملی و ظریف برای تغییر موازنه متابولیکی به سود سلول‌های ایمنی درون تومورهای جامد ارائه می‌دهد. با تبدیل یک قند گیاهیِ در حالت عادی غیرقابل استفاده به ذخیره انرژی داخلی، سلول‌های تی مهندسی‌شده مدت بیشتری و با اثربخشی بالاتر به مبارزه ادامه می‌دهند. اگر این راهبرد در انسان ایمن و قابل گسترش باشد، می‌تواند به تقویتی بنیادی برای بسیاری از درمان‌های سرطان مبتنی بر سلول تی تبدیل شود و امید تازه‌ای برای تومورهایی ایجاد کند که تاکنون در برابر کنترل ایمنی مقاومت کرده‌اند.