کرم های قلاب دار مهندسی شده برای تولید دارو در روده

تصور کنید انگل کوچکی در روده شما، روز به روز و بی‌صدا، مشغول ساخت دارو باشد. عجیب، کمی نگران‌کننده و در عین حال به شکل غیرمنتظره‌ای کاربردی. این همان تصویر بحث‌برانگیزی است که از یک پژوهش تازه به دست آمده؛ مطالعه‌ای که نشان می‌دهد کرم‌های قلاب‌دار را می‌توان از نظر ژنتیکی تغییر داد تا درون بدن میزبان، پروتئین‌های درمانی تولید کنند.

از انگل تا سکوی تولید دارو

پژوهشگرانی که روی کرم قلاب‌دار روده‌ای انکیلوستوما سیلانیکوم کار می‌کردند، با استفاده از ویرایش ژنی کریسپر/کس۹ دستورالعمل‌های ژنتیکی‌ای را وارد بدن این کرم کردند که آن را به ساخت یک پادتن علیه تترودوتوکسین وادار می‌کند؛ نوروتوکسین بسیار قدرتمندی که در ماهی بادکنکی یافت می‌شود. چرا این انگل؟ چون این کرم به طور طبیعی می‌تواند در روده پستانداران زنده بماند، تکثیر شود و مولکول‌هایی ترشح کند. دانشمندان یک پرسش ساده اما تحول‌آفرین مطرح کردند: اگر بتوانیم همین زیست‌شناسی را برای دارورسانی پیوسته به کار بگیریم، به جای آنکه به قرص‌ها یا تزریق‌های مکرر وابسته باشیم، چه اتفاقی می‌افتد؟

این گروه ابتدا با یک مانع فنی بنیادین روبه‌رو بود. کرم‌های قلاب‌دار با یک کوتیکول خارجی سخت محافظت می‌شوند و جنین‌های مراحل ابتدایی آن‌ها فشرده و مقاوم هستند. برای وارد کردن دی‌ان‌ای به بدن این جانوران، پژوهشگران به الکتروپوریشن روی آوردند؛ پالس‌های الکتریکی کوتاهی که منافذی گذرا در غشای سلول ایجاد می‌کنند. آن‌ها دی‌ان‌ای مهندسی‌شده را به تخم‌های کرم قلاب‌دار وارد کردند؛ از جمله سامانه کریسپر و ژنی که رمز ساخت پادتنی هدف‌گیرنده تترودوتوکسین را در خود داشت. این پادتن هم به دلیل اهمیت بالینی و هم به دلیل توجه حوزه امنیت ملی انتخاب شد؛ تترودوتوکسین آن‌قدر سمی و مقابله با آن آن‌قدر دشوار است که نهادهایی مانند دارپا نیز به آن توجه نشان داده‌اند.

پس از دستکاری ژنتیکی، دانشمندان همسترها را با کرم‌های قلاب‌دار مهندسی‌شده یا دستکاری‌نشده آلوده کردند تا بررسی کنند آیا انگل‌های تغییر یافته می‌توانند ژن جدید را درون یک میزبان زنده بیان کنند یا نه. نمونه‌های خون حیواناتی که میزبان کرم‌های مهندسی‌شده بودند، حاوی قطعات قابل‌تشخیص از پادتن تولیدشده بود. در آزمون‌های آزمایشگاهی، این آماده‌سازی پادتنی حدود ۲۰ درصد از فعالیت تترودوتوکسین را خنثی کرد. این نتیجه درمان قطعی نیست، اما نشانه‌ای روشن است که انگل‌های زنده می‌توانند پروتئین‌های درمانی را بیان کرده و وارد گردش خون کنند.

علم پنهان در زیر سطح

کار کردن با کرم‌های انگلی، یا هلمینت‌ها، به دشواری مشهور است. چرخه زندگی آن‌ها می‌تواند پیچیده باشد. غشاهای سلولی و لایه‌های محافظشان دستکاری ژنتیکی را دشوار می‌کند. دستیابی به انتقال در رده زایا، یعنی پایداری ژن‌های واردشده در نسل‌های بعدی انگل، همچنان گام حیاتی بعدی است. اگر توالی‌های مهندسی‌شده بتوانند به فرزندان منتقل شوند، در اصل یک جمعیت کوچک از کرم‌ها می‌تواند برای ماه‌ها یا حتی سال‌ها باقی بماند و به تولید مولکول‌های درمانی ادامه دهد.

پرسش‌های دشوار دیگری هم وجود دارد. چند کرم واقع‌بینانه چه مقدار پادتن یا دارو می‌توانند ترشح کنند؟ آزمایش کنونی به میزانی تولید دست یافت که برای خنثی‌سازی نسبی سم در محیط آزمایشگاهی کافی بود، اما برای محافظت در برابر یک دوز کاملا کشنده در یک موجود زنده کافی نیست. ایمنی‌زایی نیز نگرانی دیگری است: میزبان ممکن است علیه پروتئین خارجی یا علیه خود کرم‌ها پاسخ ایمنی ایجاد کند؛ مسئله‌ای که می‌تواند اثربخشی را کاهش دهد یا عوارض ناخواسته ایجاد کند. ایمنی، مهار زیستی و اخلاق پژوهش نیز موضوعاتی بسیار جدی هستند.

با این حال، این کار یک اثبات مفهوم مهم به شمار می‌رود. اصل ماجرا را نشان می‌دهد: یک انگل روده‌ای را می‌توان به گونه‌ای مهندسی کرد که پروتئینی عملکردی بسازد و آن را به جریان خون یک پستاندار صادر کند. همین موضوع میدان گسترده‌ای از امکان‌ها و در عین حال فهرستی بلند از مسائل حل‌نشده را پیش رو می‌گذارد.

کاربردهای احتمالی و محدودیت‌ها

چنین رویکردی در کجا می‌تواند مفید باشد؟ یکی از چشم‌اندازها، نوعی «داروخانه زنده» کم‌نیاز به مراقبت است که دوزهای پایدار از داروهای زیستی را برای بیماری‌های مزمن تولید کند؛ مثلا پادتن‌های ضدآلرژی، هورمون‌ها یا تنظیم‌کننده‌های متابولیک. بیمار می‌تواند میزبان جمعیتی کنترل‌شده از موجودات مهندسی‌شده باشد که نیاز به تزریق‌های مکرر را کاهش می‌دهند. این ایده یکی از مشکلات جدی پزشکی را هدف می‌گیرد: پایبندی به درمان. بسیاری از درمان‌ها شکست می‌خورند، چون افراد دوزها را فراموش می‌کنند یا دسترسی کافی به مراقبت درمانی ندارند.

اما استفاده عملی از این فناوری هنوز دور است. افزایش مقیاس تولید در بدن میزبان، تضمین دوزدهی یکنواخت، امکان برگرداندن یا حذف موجود زنده در زمان لازم و جلوگیری از گسترش ناخواسته، موانع بزرگ مهندسی و مقرراتی هستند. پذیرش عمومی نیز مانع دیگری خواهد بود. افراد کمی ایده کلونیزاسیون عمدی با انگل را بدون داده‌های ایمنی بسیار محکم خواهند پذیرفت.

از سوی دیگر، روش‌هایی که برای دستکاری کرم‌های قلاب‌دار توسعه یافته‌اند می‌توانند به طور گسترده به انگل‌شناسی کمک کنند. ابزارهای بهتر برای دسترسی ژنتیکی ممکن است اهداف تازه‌ای برای داروهای ضدانگل و واکسن‌ها آشکار کنند. درک زیست‌شناسی پایه تعاملات میان هلمینت و میزبان نیز می‌تواند به درمان بیماری‌های خودایمنی و آلرژی‌ها کمک کند؛ حوزه‌هایی که در آن‌ها مولکول‌های مشتق از هلمینت‌ها گاهی پاسخ‌های ایمنی را تنظیم می‌کنند.

دیدگاه کارشناس

دکتر ریچل مورنو، مهندس میکروبی و مروج علم، می‌گوید: «این مطالعه نمایشی ظریف از بازکاربری زیستی است. نشان می‌دهد می‌توانیم یک موجود زنده را طوری برنامه‌ریزی کنیم که مولکول‌های مفید را در همان محل تولید کند، اما مسیر تبدیل این ایده از میز آزمایشگاه به بالین بیمار نیازمند حل مسئله کنترل دوز، برگشت‌پذیری و ایمنی ایمنی‌شناختی است. ظرفیت این فناوری واقعی است، اما پرسش‌های مقرراتی و اجتماعی آن نیز به همان اندازه واقعی‌اند.»

این پژوهش در نشریه نیچر کامیونیکیشنز منتشر شده است. نویسندگان یک رویکرد محتاطانه و مرحله‌به‌مرحله را توصیف می‌کنند: ابتدا ایجاد راه ورود ژنتیکی، سپس اعتبارسنجی بیان ژن و در نهایت سنجش فعالیت عملکردی. هر مرحله نتایج دلگرم‌کننده‌ای به همراه داشت، اما هم‌زمان نشان داد این مفهوم تا کاربرد بالینی فاصله زیادی دارد.

اینکه کرم‌های قلاب‌دار مهندسی‌شده در نهایت به ابزارهای درمانی، مدل‌های پژوهشی یا هشداری عبرت‌آموز تبدیل شوند، به کارهای بعدی بستگی دارد. فعلا این مطالعه مرزهای تصور ما را درباره درمان‌های زنده گسترش می‌دهد و پژوهشگران را به اندیشیدن فراتر از سامانه‌های سنتی دارورسانی دعوت می‌کند. کرم‌هایی کوچک، پرسش‌هایی بزرگ.