سلول های ایمنی مهندسی شده از پیش سازهای خونی

یک خط تولید را درون یک ظرف آزمایشگاهی تصور کنید که هر زمان لازم باشد، سلول‌های ایمنی تازه می‌سازد. نه سلول‌های بالغی که به محض تلاش برای تولید در مقیاس بزرگ از هم می‌پاشند، بلکه پیش‌سازهایی که می‌توان آن‌ها را تکثیر کرد، ویرایش ژنتیکی انجام داد و سپس برای انجام مأموریت درمانی به بدن فرستاد. این همان تصویری است که نتایج تازه گروهی به سرپرستی پژوهشگران سلول‌های بنیادی دانشگاه کالیفرنیای جنوبی را پیش می‌برد: منبعی تجدیدپذیر از پیش‌سازهای گرانولوسیت-مونوسیت، یا پیش‌سازهای خونی میلوئیدی، که می‌توان آن‌ها را طوری مهندسی کرد که ماکروفاژهایی با عملکرد درمانی تولید کنند.

سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده (قرمز) در حال حمله به سلول‌های سرطان پستان (آبی). سلول‌های قرمز، ماکروفاژهای مهندسی ژنتیکی‌شده‌ای هستند که برای شناسایی انتخابی، بلعیدن و نابودی سلول‌های سرطان پستان (آبی) طراحی شده‌اند و رویکردی نویدبخش در ایمونوتراپی سلولی مبتنی بر سلول را نشان می‌دهند.

چرا باید از مرحله بالادست شروع کرد؟

ماکروفاژها نخستین پاسخ‌دهندگان طبیعی بدن هستند. آن‌ها به بافت‌ها نفوذ می‌کنند، عوامل بیماری‌زا و سلول‌های در حال مرگ را می‌بلعند و به هماهنگ‌سازی پاسخ‌های گسترده‌تر ایمنی کمک می‌کنند. در تومورهای جامد، جایی که بسیاری از درمان‌های مبتنی بر سلول تی به دلیل نفوذ ضعیف یا ریزمحیط‌های سرکوبگر شکست می‌خورند، ماکروفاژها مسیر مستقیمی به درون توده تومور فراهم می‌کنند. با این حال، موانع عملی جدی وجود دارد. تکثیر ماکروفاژهای بالغ در محیط آزمایشگاهی بسیار دشوار است، اصلاح ژنتیکی مؤثر آن‌ها ساده نیست، هنگام انجماد شکننده‌اند و به جای گردش به سمت محل تومور، اغلب در اندام‌هایی مانند ریه و کبد به دام می‌افتند.

گروه تحت هدایت دانشگاه کالیفرنیای جنوبی مسیر متفاوتی را انتخاب کرد. آن‌ها به جای تحمیل تولید در انتهای خط، یک گام به عقب رفتند. پیش‌سازهای گرانولوسیت-مونوسیت جمعیتی متعهد از سلول‌های پیش‌ساز هستند که به طور طبیعی ماکروفاژها و سلول‌های میلوئیدی مرتبط را به وجود می‌آورند. پژوهشگران شرایطی را توسعه دادند که به این پیش‌سازها اجازه می‌دهد در آزمایشگاه به صورت بلندمدت تکثیر شوند، بدون آنکه هویت خود را از دست بدهند. سپس می‌توان این پیش‌سازها را ویرایش کرد یا به گیرنده‌های مصنوعی مجهز ساخت، پیش از آنکه به ماکروفاژهای اثرگذاری بالغ شوند که پزشکان می‌خواهند در درمان به کار گیرند.

این پلتفرم چگونه کار می‌کند؟

در سطح فنی، این گروه از ترکیبی تعریف‌شده از عوامل استفاده کرد تا پیش‌سازهای گرانولوسیت-مونوسیت را در وضعیت خودنوساز نگه دارد. در این شرایط، سلول‌ها بارها تقسیم شدند و در عین حال نشانگرهای مولکولی‌ای را حفظ کردند که آن‌ها را به عنوان همین پیش‌سازها شناسایی می‌کند. نکته مهم این است که سلول‌ها همچنان توانایی تمایز به ماکروفاژهای عملکردی و دیگر رده‌های میلوئیدی را هنگام تحریک مناسب حفظ کردند.

برای سنجش ظرفیت درمانی، پژوهشگران این پیش‌سازها را با گیرنده‌های آنتی‌ژنی کایمریک مهندسی کردند؛ گیرنده‌هایی که آنتی‌ژن‌های توموری مشخص را هدف می‌گیرند. در برخی آزمایش‌ها، آن‌ها یک پیام مهندسی‌شده دوم نیز افزودند که هدفش جذب و فعال‌سازی سلول‌های ایمنی مجاور بود تا پاسخ ضدتوموری فراتر از خود سلول‌های حاصلِ حامل گیرنده تقویت شود. این راهبرد دوگانه تلاشی عملی برای حل هم‌زمان دو مشکل رایج است: رساندن سلول‌های مهندسی‌شده به درون تومورها و تبدیل محیط ایمنی موضعی از حالت سرکوبگر به حالت تحریک‌کننده.

در مطالعات موشی، پیش‌سازهای مهندسی‌شده در مغز استخوان و دیگر جایگاه‌های خون‌ساز جای گرفتند. آن‌ها از همان محل‌ها برای مدت طولانی به تولید سلول‌های دختر، از جمله ماکروفاژهای مجهز به گیرنده آنتی‌ژنی کایمریک، ادامه دادند. این عرضه پیوسته در تضاد با درمان‌هایی است که در آن‌ها ماکروفاژهای بالغ تزریق می‌شوند و به سرعت از بدن پاک می‌گردند و تنها پنجره‌ای محدود برای اثرگذاری باقی می‌گذارند. هنگامی که این سلول‌ها در مدل‌های سرطان خون و تومورهای جامد آزمایش شدند، پیش‌سازهای اصلاح‌شده با گیرنده کایمریک روند پیشرفت بیماری را کند کردند و پیش‌سازهایی که پیام افزوده فعال‌کننده ایمنی را حمل می‌کردند، سود درمانی بیشتری نشان دادند.

چرا این رویکرد می‌تواند تولید درمان‌ها را تغییر دهد؟

تولید درمان‌های سلولی در مقیاس بزرگ به مواد اولیه‌ای نیاز دارد که برای تکثیر، دستکاری و نگهداری مناسب باشند. سلول‌های بنیادی خون‌ساز مدت‌ها به دلیل خودنوسازی ارزشمند بوده‌اند، اما برای رده‌های خونی چندتوان هستند و برنامه‌ریزی آن‌ها بدون عوارض جانبی می‌تواند دشوار باشد. در مقابل، سلول‌های ایمنی بالغ اغلب عمر کوتاه و شکنندگی بالایی دارند. پیش‌سازهای گرانولوسیت-مونوسیت میان این دو حد قرار می‌گیرند: به اندازه کافی متعهد هستند که سلول‌های میلوئیدی مطلوب را تولید کنند، اما در شرایط درست توان تکثیر پایدار دارند.

پیامد عملی دیگر، امکان تولید محصولات آماده مصرف است. گروه دانشگاه کالیفرنیای جنوبی نشان داد که برخی عملکردهای پیش‌سازهای مهندسی‌شده حتی زمانی باقی می‌ماند که سلول‌های اهداکننده و گیرنده‌ها از نظر ایمنی با یکدیگر کاملا سازگار نباشند. اگر این یافته در انسان قابل تکرار و ایمن باشد، می‌تواند تولید خطوط پیش‌ساخته از پیش‌سازها را از قبل ممکن کند و در مقایسه با درمان‌های اختصاصی مشتق‌شده از هر بیمار، هزینه و زمان رسیدن به درمان را کاهش دهد.

فراتر از سرطان: عفونت و بیماری ژنتیکی

پژوهشگران آزمایش‌ها را به سرطان‌شناسی محدود نکردند. در مدل‌های موشی بیماری گرانولوماتوز مزمن، که نقصی ارثی در توانایی برخی سلول‌های ایمنی برای کشتن باکتری‌هاست، سلول‌های مشتق از این پیش‌سازها دفاع ضدباکتریایی را بازگرداندند. این موضوع طیف گسترده‌تری از اهداف بالینی را مطرح می‌کند: بیماری‌های عفونی، نقص‌های ایمنی ارثی و دیگر شرایطی که در آن‌ها تأمین یک بخش میلوئیدی پایدار و عملکردی می‌تواند سلامت را بازسازی کند.

تغییر مفهومی گسترده‌تر ساده اما قدرتمند است: مرحله رشدی‌ای که به عنوان نقطه شروع درمان سلولی انتخاب می‌کنید اهمیت دارد. مراحل مختلف مزایای متفاوتی برای تکثیر، ویرایش، پیوندپذیری و ماندگاری دارند. انتخاب پیش‌سازها به جای سلول‌های کاملا تمایزیافته می‌تواند توازن را به سود دوام درمان و امکان‌پذیری تولید تغییر دهد.

نظر همتایان علمی

دکتر چی-لانگ یینگ، نویسنده مسئول مقاله و استاد زیست‌شناسی سلول‌های بنیادی و پزشکی بازساختی در دانشکده پزشکی کک دانشگاه کالیفرنیای جنوبی، پیام اصلی پژوهش را صریح خلاصه کرد: این کار یک پلتفرم مقیاس‌پذیر و قابل مهندسی از پیش‌سازهای گرانولوسیت-مونوسیت برای ایمونوتراپی سلولی ایجاد می‌کند که هم برای درمان سرطان و هم برای زیست‌شناسی سلول‌های بنیادی پیامد دارد. همکاران دانشگاه استنفورد، از جمله دکتر راوی ماجتی، جنبه‌های کلیدی این رویکرد را به طور مستقل بازتولید کردند و استحکام آن را برای پژوهش‌های ترجمانی تقویت کردند.

دیدگاه کارشناسی

دکتر النا پارک، دانشمند فرضی حوزه ایمونوتراپی در یک دانشگاه پژوهشی بزرگ که مهندسی سلول‌های میلوئیدی را از نزدیک دنبال می‌کند، می‌گوید: «این یک چرخش عمل‌گرایانه است که با برخی از سخت‌ترین گلوگاه‌های تولید درمان سلولی روبه‌رو می‌شود. وقتی نقطه شروع را به یک پیش‌ساز تجدیدپذیر منتقل می‌کنید، فرصت بسیار بزرگ‌تری برای ویرایش ژنتیکی، انتخاب سلول‌ها و کنترل کیفیت به دست می‌آورید. همین موضوع می‌تواند محصولات آماده مصرف را به شکلی امکان‌پذیر کند که راهبردهای مبتنی بر سلول بالغ به سختی می‌توانند با آن رقابت کنند.»

دکتر پارک هشدار می‌دهد: «آزمایش‌های موشی امیدوارکننده‌اند، اما ترجمه این یافته‌ها به انسان پرسش‌هایی درباره سازگاری ایمنی و ایمنی درمان ایجاد می‌کند که به آزمون‌های سخت‌گیرانه نیاز دارد. با این حال، این مفهوم ظریف، منطقی و شایسته پیشبرد به سمت مدل‌های در مقیاس بالینی است.»

ملاحظات فنی و اخلاقی

چند مانع فنی همچنان باقی است. کشت بلندمدت می‌تواند به انتخاب ناخواسته گونه‌های سلولی نامطلوب منجر شود، بنابراین غربالگری دقیق ژنومی و عملکردی برای اطمینان از ایمنی ضروری خواهد بود. محصولات آماده مصرف موانع لجستیکی را کاهش می‌دهند، اما نیاز به راهبردهای نیرومند برای گریز ایمنی یا تعدیل موقت ایمنی هنگام تزریق را افزایش می‌دهند. خطوط تولید نیز باید توان درمانی یکنواخت را در میان بچ‌ها و اهداکنندگان مختلف نشان دهند.

مسیرهای اخلاقی و مقرراتی نیز باید همگام با این پیشرفت حرکت کنند. محصولات مبتنی بر پیش‌سازها در نقطه تلاقی زیست‌شناسی سلول‌های بنیادی و مقررات ژن‌درمانی قرار دارند و هم به دلیل ویرایش‌های ژنتیکی و هم به دلیل احتمال پیوندپذیری طولانی‌مدت زیر ذره‌بین خواهند بود. گزارش‌دهی شفاف درباره ایمنی پیش‌بالینی، مطالعات تعیین دوز و کارآزمایی‌های مرحله اولیه با طراحی دقیق، گام‌هایی ضروری به شمار می‌آیند.

جمع‌بندی

پژوهش تحت هدایت سلول‌های بنیادی دانشگاه کالیفرنیای جنوبی مسئله‌ای قدیمی را بازتعریف می‌کند: چگونه می‌توان مزیت‌های طبیعی ماکروفاژها را به درمان بالینی آورد، بی‌آنکه محدودیت‌های تولید مانع راه شود. پژوهشگران با بهره‌گیری از مقیاس‌پذیری پیش‌سازهای گرانولوسیت-مونوسیت و ترکیب آن با مهندسی هدفمند، اهرم تازه‌ای در اختیار دارند. این یافته‌ها مسیرهای عملی برای درمان‌هایی می‌گشاید که به نفوذ بافتی و اثر موضعی پایدار نیاز دارند، از جمله تومورهای جامد دشواردرمان و برخی نقص‌های ایمنی. مرحله بعد، ترجمه سنجیده این رویکرد است: آزمون‌های ایمنی قوی، مطالعات تولید در مقیاس بزرگ و کارآزمایی‌های بالینی اولیه که نشان خواهند داد آیا وعده ایمونوتراپی‌های مشتق از پیش‌ساز در انسان نیز پایدار می‌ماند یا خیر.