کاهش اکسیژن؛ امیدی تازه برای اختلالات میتوکندری

تصور کنید درجه‌ای را درون سلول‌های خود پایین می‌آورید. نه یک درجه استعاری، بلکه همان اکسیژن واقعی که میتوکندری‌ها برای تولید انرژی به آن وابسته‌اند. در نگاه اول، این ایده خلاف انتظار به نظر می‌رسد. اکسیژن نگهدارنده حیات است. با این حال، پژوهش تازه‌ای از مؤسسه گلادستون نشان می‌دهد که در برخی اختلالات عصبی و بیماری‌های میتوکندری، اکسیژن کمتر می‌تواند برای بدن سالم‌تر باشد.

پژوهشگرانی به سرپرستی ایشا جین بیش از یک دهه است که درمان با هیپوکسی یا کاهش کنترل‌شده اکسیژن را بررسی می‌کنند. آزمایش‌های آنان سطح اکسیژنی را شبیه‌سازی می‌کند که انسان در ارتفاعات تجربه می‌کند و می‌سنجد آیا چنین شرایطی می‌تواند هنگام اختلال در دستگاه میتوکندری از بافت‌ها محافظت کند یا نه. تازه‌ترین مطالعه که در نشریه نیچر متابولیسم منتشر شده، زنجیره‌ای روشن از رویدادها را دنبال می‌کند: از یک پروتئین معیوب تا تجمع اکسیژن و آسیب مغزی. این مطالعه همچنین نشان می‌دهد که پایین آوردن سطح اکسیژن می‌تواند در مدل‌های حیوانی، این آسیب را معکوس کند.

چگونه یک پروتئین تنها باعث سرگردانی اکسیژن می‌شود

میتوکندری‌ها نیروگاه‌های بسیار کوچک سلول هستند. آن‌ها بخش عمده اکسیژنی را که تنفس می‌کنیم مصرف می‌کنند و از آن برای تولید آدنوزین تری‌فسفات، یعنی واحد پول انرژی سلول، بهره می‌برند. زنجیره تنفسی، سخت‌افزار اصلی آن‌هاست و کمپلکس یک یکی از اجزای مهم آن به شمار می‌رود. وقتی کمپلکس یک از کار می‌افتد، میتوکندری‌ها دیگر نمی‌توانند اکسیژن را به‌طور کارآمد مصرف کنند. در نتیجه، اکسیژن به‌جای مصرف شدن در بافت‌ها انباشته می‌شود و استرس اکسیداتیو و آسیب سلولی ایجاد می‌کند.

تیم گلادستون روی یک پروتئین کنترل کیفیت به نام اچ‌تی‌آرای۲ تمرکز کرد. آن‌ها با استفاده از یک غربالگری ژنتیکی که دوباره به سراغ مجموعه‌داده‌های بزرگ رفت، آسیب‌پذیری ژن‌ها را در هوای معمولی و در شرایط کم‌اکسیژن مقایسه کردند و سپس این ژن‌ها را با بیماری‌های شناخته‌شده انسانی تطبیق دادند. اچ‌تی‌آرای۲ و شریک آن، سی‌ال‌پی‌بی، به‌عنوان مهم‌ترین گزینه‌ها نمایان شدند. این دو پروتئین با هم مانند یک گروه تعمیر و نگهداری داخلی عمل می‌کنند و پروتئین‌های بدتاخورده را پاک‌سازی می‌کنند تا کمپلکس یک بتواند به کار خود ادامه دهد.

وقتی اچ‌تی‌آرای۲ یا سی‌ال‌پی‌بی وجود نداشته باشد یا دچار نقص شود، این فرایند پاک‌سازی متوقف می‌شود. پروتئین‌های بدتاخورده تجمع پیدا می‌کنند و یکی از زیرواحدهای حیاتی کمپلکس یک از عملکرد بازمی‌ماند. نتیجه، پدیده‌ای متناقض است: سلول‌ها هنوز اکسیژن در دسترس دارند، اما میتوکندری‌ها نمی‌توانند از آن استفاده کنند. اکسیژن اضافی به یک عامل سمی تبدیل می‌شود. نویسندگان این سازوکار را با چندین بیماری مرتبط می‌دانند، از جمله اسیدوری ۳-متیل‌گلوتاکونیک، سندرم لی و دیگر بیماری‌های میتوکندری یا بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی که در آن‌ها کمپلکس یک مختل شده است.

از سلول تا حیوان: تغییر کلید اکسیژن

غربالگری‌های ژنتیکی مبتنی بر سلول، تیم پژوهشی را به ژن‌های نامزد رساند. آزمون واقعی این بود که آیا تنظیم اکسیژن محیطی می‌تواند پیامدها را در سطح یک جاندار کامل تغییر دهد یا نه. در موش‌هایی که به‌گونه‌ای مهندسی شده بودند که فاقد اچ‌تی‌آرای۲ باشند و دچار تخریب نورون‌های حرکتی شوند، پژوهشگران سهم اکسیژن موجود در هوایی را که حیوانات تنفس می‌کردند کاهش دادند. اثر این کار چشمگیر بود. طول عمر تقریباً سه برابر شد و التهاب عصبی در نواحی‌ای مانند جسم مخطط کاهش یافت. علائم حرکتی نیز بهبود پیدا کرد. این نتیجه یک تغییر جزئی نبود، بلکه نجات قدرتمند یک روند بیماری بود که پیش‌تر در موش‌ها بسیار ویرانگر محسوب می‌شد.

چرا کاهش اکسیژن کمک می‌کند؟ می‌توان آن را نوعی بازگرداندن تعادل دانست. اگر میتوکندری‌ها به دلیل گرفتگی کمپلکس یک نتوانند سوخت را به‌طور طبیعی اکسید کنند، رساندن اکسیژن کمتر به بافت‌ها، تجمع اکسیژن و آسیب اکسیداتیو پایین‌دستی را کاهش می‌دهد. این مداخله، پروتئین معیوب را به‌طور مستقیم ترمیم نمی‌کند. در عوض، محیط شیمیایی را تغییر می‌دهد تا سلول‌ها دیگر در اکسیژن مصرف‌نشده غرق نشوند.

این راهبرد ادامه پژوهش‌های پیشین است که در آن شرایط مشابه هیپوکسی برای مدل‌های دیابت و تومورهای جامد سودمند بود. مطالعه جدید دامنه این رویکرد را گسترش می‌دهد و پیشنهاد می‌کند بسیاری از بیماری‌های مرتبط با اختلال عملکرد کمپلکس یک ممکن است به درمان هیپوکسی کنترل‌شده پاسخ دهند.

پیامدها، درمان‌ها و چالش‌های عملی

تبدیل یک برنامه تنفسی کم‌اکسیژن به درمان انسانی کار ساده‌ای نیست. هیپوکسی طولانی‌مدت می‌تواند عوارض جانبی داشته باشد. همه بیماران نیز آن را تحمل نخواهند کرد. با این حال، این مفهوم چند مسیر بالینی تازه باز می‌کند. یک رویکرد، استفاده از اتاقک‌های هیپوکسی کنترل‌شده یا درمان تنفسی اختصاصی است. رویکرد دیگر دارویی است: تیم جین در حال توسعه ترکیبی به نام هایپوکسی‌استت است که برای بازآفرینی پاسخ محافظتی سلول طراحی شده، بدون آنکه بیماران در معرض هیپوکسی جوی طولانی‌مدت قرار گیرند. مصرف یک قرص یا تزریق در محیط درمانی بسیار ساده‌تر از گذراندن زمان روزانه در اتاق کم‌اکسیژن خواهد بود.

پرسش‌های علمی دیگری نیز وجود دارد. کدام جهش‌ها یا سندرم‌های خاص از این روش سود می‌برند؟ چه سطحی از اکسیژن درمانی است اما همچنان ایمن باقی می‌ماند؟ آیا هیپوکسی متناوب می‌تواند همان فایده مواجهه پیوسته را ایجاد کند؟ و این مداخلات چگونه با درمان‌های دیگر تعامل خواهند داشت؟ انجام کارآزمایی‌های بالینی دقیق ضروری خواهد بود.

دامنه اثر بالقوه این یافته چشمگیر است. اختلال عملکرد کمپلکس یک در بیماری‌های نادر میتوکندری کودکان مانند سندرم لی و اسیدوری ۳-متیل‌گلوتاکونیک دیده می‌شود و در بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی شایع‌تر مانند پارکینسون نیز نقش دارد. بنابراین درمانی که عدم تعادل زمینه‌ای اکسیژن را هدف قرار دهد، می‌تواند اثر گسترده‌ای داشته باشد و یک نقطه ضعف فیزیولوژیک را به یک فرصت درمانی تبدیل کند.

دیدگاه کارشناس

دکتر النا مورالس، متخصص مغز و اعصاب و بیماری‌های میتوکندری که در این مطالعه نقشی نداشته است، می‌گوید: «این پژوهش شیوه نگاه ما به اکسیژن در بیماری را بازتعریف می‌کند. ما فرض کرده بودیم که اکسیژن بیشتر همیشه بهتر است. این نتایج نشان می‌دهد زمینه سلولی اهمیت دارد. اگر دستگاهی که از اکسیژن استفاده می‌کند خراب باشد، کاهش عرضه اکسیژن می‌تواند محافظت‌کننده باشد.» او اضافه می‌کند: «چالش اکنون این است که یک نتیجه ظریف و قانع‌کننده در حیوانات به پروتکل‌های ایمن و مؤثر برای انسان تبدیل شود.»

دانشمندان دیگر نیز بر ترکیبی از احتیاط و خوش‌بینی تأکید دارند. مدل‌های حیوانی گاهی اثرات را بیش از حد بزرگ نشان می‌دهند و ناهمگونی بیماران زیاد است. با این حال، روشن بودن سازوکار مسیر اچ‌تی‌آرای۲، سی‌ال‌پی‌بی و کمپلکس یک، مجموعه‌ای مشخص از نشانگرهای زیستی را در اختیار پژوهشگران قرار می‌دهد تا در مطالعات بالینی اولیه دنبال کنند.

نتیجه‌گیری

کاهش اکسیژن درمانی فراگیر برای همه بیماری‌ها نیست. با این حال، راهبردی شگفت‌انگیز و مبتنی بر زیست‌شناسی برای مقابله با آسیب‌هایی است که هنگام شکست تنفس میتوکندری رخ می‌دهد. مطالعه گلادستون یک پروتئین معیوب را به تجمع اکسیژن پیوند می‌دهد و نشان می‌دهد که هیپوکسی تنظیم‌شده می‌تواند نشانه‌های بیماری را در موش‌ها معکوس کند. اگر پژوهش‌های آینده ایمنی و اثربخشی این رویکرد را در انسان تأیید کنند، درمان‌های مبتنی بر هیپوکسی یا داروهایی مشابه هایپوکسی‌استت می‌توانند امیدی تازه برای بیماران مبتلا به اختلالات میتوکندری و برخی بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی فراهم کنند. در حال حاضر، این یافته ما را به تغییر زاویه دید دعوت می‌کند: اکسیژن حیاتی است، اما ارزش آن به این بستگی دارد که سلول واقعاً بتواند از آن استفاده کند.