باکتری های مهندسی شده؛ امید تازه درمان سرطان پانکراس

سرطان پانکراس مدت‌ها مانند دژی بوده که ایمنی‌درمانی‌ها توان عبور از آن را نداشته‌اند. سرد، متراکم و در تصاویر اسکن به‌ظاهر آرام. اما درون آن، سلول‌های ایمنی به‌وسیله ریزمحیطی مهار می‌شوند که پیام‌ها را خاموش می‌کند و از سلول‌های بدخیم محافظت می‌کند. حال اگر بتوان این پیام را نه از مسیر جریان گسترده خون، بلکه مستقیم به درون تومور رساند چه می‌شود؟

پژوهشگران از باکتری‌های جست‌وجوگر اکسیژن برای رساندن یک پیام ایمنی به‌طور مستقیم به تومورهای پانکراس استفاده کردند. این رویکرد در حیوانات رشد تومور را کند کرد و می‌تواند به اثربخشی بهتر درمان‌های موجود کمک کند.

راهکاری تازه برای بیدار کردن دفاع ایمنی درون تومورهای پانکراس

دانشمندان دانشگاه شیکاگو مسیر متفاوتی را برگزیده‌اند: به‌کارگیری یک میکروب مفید روده و تبدیل آن به یک داروخانه موضعی. در پژوهشی که در نشریه ساینس ادونسز گزارش شده است، این گروه بیفیدوباکتریوم لانگوم، یک پروبیوتیک رایج در روده، را مهندسی کردند تا یک محرک ایمنی بازطراحی‌شده به نام سوم‌آی‌ال-۲ را حمل کند. این بسته اصلاح‌شده که بیفیدوسوم‌آی‌ال-۲ نام گرفته، در بخش‌های کم‌اکسیژن تومورهای پانکراس تجمع می‌یابد و محموله خود را درست در جایی آزاد می‌کند که بیشترین اهمیت را دارد.

این ایده بر یک مفهوم ساده اما قدرتمند استوار است. اینترلوکین-۲ یا آی‌ال-۲، یک سیتوکین است که می‌تواند سلول‌های تی را برای حمله به سرطان فعال کند. در شکل متداول، آی‌ال-۲ می‌تواند سمیت سیستمیک شدید ایجاد کند و به‌طور متناقض، سلول‌های تی تنظیمی را فعال کند که پاسخ ضدتوموری را سرکوب می‌کنند. سوم‌آی‌ال-۲ نسخه‌ای مهندسی‌شده است که فعالیت را به سوی سلول‌های تی سیتوتوکسیک، یعنی سلول‌هایی که واقعا سلول‌های سرطانی را می‌کشند، هدایت می‌کند. قرار دادن سوم‌آی‌ال-۲ درون بیفیدوباکتریوم، این تحریک ایمنی را در داخل تومور متمرکز می‌کند و احتمالا عوارض زیان‌بار در سایر بخش‌های بدن را کاهش می‌دهد.

این پروژه به چندین تخصص نیاز داشت: زیست‌شناسی مصنوعی برای بازبرنامه‌ریزی باکتری‌ها، میکروبیولوژی برای کار با یک بی‌هوازی اجباری، و سرطان‌شناسی و ایمنی‌شناسی برای بررسی پیامدهای ایمنی در مدل‌های توموری. مارک میمی، که هدایت بخش میکروبیولوژی را بر عهده داشت، گفت: «این یک تلاش کاملا میان‌رشته‌ای بود» و به دشواری دستکاری ژنتیکی موجودی کندرشد و گریزان از اکسیژن اشاره کرد. رالف وایخل‌باوم، متخصص پرتودرمانی سرطان و از پژوهشگران این مطالعه، هدف را روشن بیان کرد: سرطان پانکراس یک نیاز درمانی بی‌پاسخ است و این گروه می‌خواست از این کوه دشوار بالا برود.

چرا بیفیدوباکتریوم به سوی تومورها می‌رود و این ویژگی چگونه به درمان کمک می‌کند

بسیاری از تومورهای جامد سرشار از نواحی هیپوکسیک هستند؛ بخش‌هایی با اکسیژن پایین که وقتی رشد سرطان از توان خون‌رسانی آن پیشی می‌گیرد ایجاد می‌شوند. بیفیدوباکتریوم لانگوم یک بی‌هوازی اجباری است؛ باکتری‌ای که در شرایط کم‌اکسیژن رشد می‌کند و نمی‌تواند بافت‌های سالم و پر اکسیژن را کلونیزه کند. پس از تجویز سیستمیک، این میکروب عملا از اندام‌های طبیعی حذف می‌شود، اما می‌تواند در جایگاه‌های کم‌اکسیژن تومور فعال شود. در آنجا، هر سلول باکتری مانند یک کارخانه بسیار کوچک عمل می‌کند، سوم‌آی‌ال-۲ را به‌صورت موضعی تولید می‌کند و جذب و فعال‌سازی سلول‌های تی را افزایش می‌دهد.

در موش‌ها، این رویکرد نتایج قابل اندازه‌گیری ایجاد کرد. بیفیدوسوم‌آی‌ال-۲ در تومورهای پانکراس مستقر شد، حضور و فعالیت سلول‌های تی مثبت سی‌دی۸ را که سلول‌های سرطانی را شناسایی و نابود می‌کنند افزایش داد و رشد تومور را کند کرد. هنگامی که این درمان باکتریایی با درمان‌های استاندارد مانند شیمی‌درمانی، پرتودرمانی یا مهارکننده‌های وارسی ضد پی‌دی-ال۱ ترکیب شد، کنترل تومور قوی‌تر و بقای بیشتری نسبت به هر رویکرد به‌تنهایی به دست آمد. این هم‌افزایی اهمیت زیادی دارد: درمان‌هایی که بتوانند یک تومور به‌اصطلاح سرد را به توموری داغ و ملتهب تبدیل کنند، ممکن است پاسخ‌هایی را آزاد کنند که ایمنی‌درمانی‌های فعلی در ایجاد آن‌ها ناکام مانده‌اند.

با این حال، موانع فنی همچنان باقی است. مهندسی بیفیدوباکتریوم آسان نیست. این باکتری به‌کندی رشد می‌کند، به شرایط کاملا بی‌هوازی نیاز دارد و در مقایسه با موجودات رایج آزمایشگاهی مانند اشریشیا کلی، ابزارهای ژنتیکی کمتری برای آن در دسترس است. پیش از آزمایش‌های بالینی باید به پرسش‌های ایمنی پاسخ داده شود: باکتری‌های مهندسی‌شده چه مدت در بدن باقی می‌مانند؟ آیا ممکن است خارج از تومور اثرات ناخواسته ایجاد کنند؟ آیا مسیر تزریق وریدی ضروری است یا می‌توان روش خوراکی یا شیوه‌ای کم‌تهاجمی‌تر برای رساندن آن توسعه داد؟ پژوهشگران همچنین به ترکیب رسانش باکتریایی با داروهای نسل جدید سرطان پانکراس، از جمله مهارکننده‌های کی‌راس، علاقه‌مندند تا ببینند آیا راهبردهای هدفمند و ایمنی در کنار هم سود بیشتری ایجاد می‌کنند یا نه.

دیدگاه کارشناس

دکتر النا وارگاس، ایمنی‌سرطان‌شناس در مؤسسه زیست‌پزشکی پاسیفیک، گفت: «نکته هوشمندانه این رویکرد، کنترل مکانی است. با قرار دادن یک سیتوکین مهندسی‌شده درون باکتری‌هایی که فقط در محیط کم‌اکسیژن رشد می‌کنند، پاسخ ایمنی را در مرکز تومور شکل می‌دهید و هم‌زمان از بافت‌های سالم محافظت می‌کنید. این کار دوز مورد نیاز در سطح سیستمیک را کاهش می‌دهد و می‌تواند عوارض جانبی‌ای را کم کند که در گذشته درمان با آی‌ال-۲ را محدود کرده بود.»

دکتر وارگاس یک هشدار هم افزود: «مدل‌های حیوانی امیدوارکننده‌اند، اما تومورهای انسانی پیچیده‌تر هستند. سرکوب ایمنی در پانکراس چندعاملی است، بنابراین احتمالا راهبردهای ترکیبی ضروری خواهند بود. با این حال، این پژوهش گامی محکم به سوی تنظیم دقیق پاسخ ایمنی است.»

جمع‌بندی

بیفیدوسوم‌آی‌ال-۲ نمونه‌ای از رده رو‌به‌رشد راهبردهای «میکروب به‌عنوان دارو» است که از پروبیوتیک‌های مهندسی‌شده برای رساندن درمان‌ها به‌طور مستقیم به درون تومورها استفاده می‌کنند. پژوهشگران با بهره‌گیری از ترجیح طبیعی بیفیدوباکتریوم برای محیط‌های کم‌اکسیژن و پیوند دادن این ویژگی با یک مولکول بازطراحی‌شده آی‌ال-۲، روشی هدفمند برای بیدار کردن پاسخ‌های ایمنی در داخل تومورهای پانکراس ایجاد کرده‌اند. داده‌های اولیه حیوانی نشان می‌دهد این روش رشد تومور را کند می‌کند و هنگام همراهی با شیمی‌درمانی، پرتودرمانی یا مهار نقاط وارسی ایمنی، اثرات درمانی را تقویت می‌کند. مسیر رسیدن به بیماران به آزمایش‌های دقیق ایمنی، بهینه‌سازی روش رسانش و کارآزمایی‌هایی نیاز دارد که رژیم‌های ترکیبی را بررسی کنند. اگر این موانع پشت سر گذاشته شوند، میکروب‌های مهندسی‌شده می‌توانند به ابزاری ارزشمند در برابر سرطان‌هایی تبدیل شوند که تاکنون در برابر کنترل ایمنی مقاومت کرده‌اند.