کشف مسیر تازه برای واداشتن سلول های لوسمی به بلوغ

آن‌ها هرگز مسیر خود را کامل نمی‌کنند. سلول‌های خونی نابالغ در لوسمی تهاجمی در میانه راه متوقف می‌مانند و بدون آنکه هرگز نقشی مفید بر عهده بگیرند، تکثیر می‌شوند تا جایی که مغز استخوان را از سلول‌های سالم خالی و اشغال می‌کنند. اینکه چرا برخی از این سلول‌های پیش‌ساز از حرکت بازمی‌مانند، مدت‌ها معمایی سرسخت بوده است، اما مسیر تازه‌ای از پژوهش در دانشگاه ایالتی آیووا به توضیحی شگفت‌انگیز و ساده اشاره می‌کند: نبود یک تلنگر مولکولی و گفت‌وگوی سلولی‌ای که باید همراه آن رخ دهد.

راکِل اسپین پالازون و تیم او رد سرنخی را دنبال کردند که از پروگرانولین آغاز شد؛ پروتئینی که در گیاهان و جانوران یافت می‌شود و پیش‌تر به دلیل نقش‌هایش در رشد، التهاب و ترمیم بافت شناخته شده بود. پروگرانولین همچنین پر بیان‌ترین ژن در ماکروفاژهای انسانی است؛ همان گلبول‌های سفید بزرگ و پر اشتهایی که عوامل بیماری‌زا را می‌بلعند. همین موضوع یک پرسش مهم را مطرح کرد: اگر ماکروفاژها این همه پروگرانولین تولید می‌کنند، این پروتئین برای آن‌ها چه کاری انجام می‌دهد؟

مطالعه پروگرانولین در پستانداران ساده نیست. یک ژن، این پروتئین را در سراسر بدن تولید می‌کند، بنابراین حذف آن هم‌زمان چندین سامانه زیستی را مختل می‌کند. پژوهشگران به جای آن سراغ گورخرماهی رفتند؛ مدلی که امکان دستکاری‌های ژنتیکی‌ای را فراهم می‌کند که در موش یا انسان ممکن نیست. گورخرماهی دو ژن پروگرانولین دارد؛ یکی از آن‌ها عمدتاً در خون فعال است. تیم پژوهشی با غیرفعال کردن نسخه اختصاصی خون توانست ببیند وقتی پروگرانولین وجود ندارد، چه فرایندی از کار می‌افتد.

پاسخ در سلول‌های میلوئیدی در حال رشد آشکار شد؛ سلول‌های پیش‌سازی که منشأ ماکروفاژها و نوتروفیل‌ها هستند. بدون شکل خونی پروگرانولین، این پیش‌سازها نمی‌توانستند دگرگونی خود را کامل کنند. ماکروفاژها به تعداد طبیعی پدیدار نشدند و رده سلولی‌ای که پس از آسیب، بافت را بازسازی می‌کند، به‌طور چشمگیری دچار اختلال شد.

تصویری از سلول‌های لوسمی انسانی که توسط راکل اسپین پالازون، دانشیار ژنتیک، رشد و زیست‌شناسی سلولی در دانشگاه ایالتی آیووا ثبت شده است. 

این کشف، ایده درمانی جسورانه‌ای را مطرح کرد: آیا پروگرانولین می‌تواند سلول‌های نابالغ لوسمی را وادار کند تبدیل شدن به گلبول‌های سفید طبیعی و کوتاه‌عمر را کامل کنند و از این راه گسترش مخرب آن‌ها را متوقف سازد؟ آزمایش‌های اولیه روی رده‌های سلولی لوسمی انسانی از نظر جهت‌گیری امیدوارکننده بود، اما نتایج یکدست نبود. چیزی دیگر کم بود.

تیم پژوهشی با بازگشت به ماهی‌ها، قطعه گمشده را پیدا کرد: مسیر پیام‌رسانی JAK2/STAT3، مسیری که پیام‌ها را از سطح سلول به هسته منتقل می‌کند. برای آنکه پیش‌سازها به ماکروفاژ تبدیل شوند، هم پروگرانولین و هم پیام‌رسانی فعال JAK2/STAT3 لازم بود. این برهم‌کنش در آزمایش‌های ساده داخل ظرف کشت دیده نمی‌شد، اما در بدن کامل جانور به روشنی آشکار بود.

وقتی پژوهشگران پروگرانولین را به رده‌های لوسمی انسانی افزودند که از پیش پیام‌رسانی فعال JAK2/STAT3 را نشان می‌دادند، سلول‌های متوقف‌شده شروع به تمایز کردند. آن‌ها چرخه طبیعی زندگی را از سر گرفتند، به گلبول‌های سفید کارآمد بالغ شدند و سپس همان‌گونه که انتظار می‌رفت از بین رفتند؛ در نتیجه، مخزن سلول‌هایی که مغز استخوان را اشغال کرده بود حذف شد.

بازگرداندن سیگنال گمشده، پیش‌سازهای بدخیم را به سوی چرخه طبیعی زندگی سوق می‌دهد؛ جایی که بلوغ خود را کامل می‌کنند و سپس می‌میرند.

نتیجه هم زیباست و هم از نظر مفهومی کاربردی: درمان تمایزی که سلول‌های سرطانی را مستقیماً نمی‌کشد، بلکه آن‌ها را وادار می‌کند رشد خود را کامل کنند. این رویکرد یادآور راهبردهای پیشین در برخی سرطان‌های خون است، اما این سازوکار، یعنی ترکیب پروگرانولین و فعالیت JAK2/STAT3، هدفی تازه با زیست‌شناسی متمایز ارائه می‌دهد.

این مطالعه بینش دیگری نیز به همراه داشت که می‌تواند پیامدهای بالینی مهمی داشته باشد. ماکروفاژهای جنینی همگی از یک مسیر پدید نمی‌آیند. در گورخرماهی، تیم پژوهشی دو رده ماکروفاژ جنینی را از هم تفکیک کرد؛ تنها یکی از آن‌ها به پروگرانولین همراه با JAK2/STAT3 وابسته است و همان جمعیت در بازسازی بافت آسیب‌دیده توانمندتر عمل می‌کند. اگر یک زیرگروه ماکروفاژی نیروی اصلی ترمیم باشد، تلاش‌ها برای تولید ماکروفاژ با هدف درمان باید همان هویت اختصاصی را بازآفرینی کند، نه اینکه همه ماکروفاژها را قابل جایگزینی با یکدیگر فرض کند.

این ظرافت اهمیت زیادی دارد. آزمایشگاه‌ها همین حالا می‌توانند ماکروفاژها را در محیط کشت رشد دهند، اما تبدیل این سلول‌ها به ابزارهای پزشکی بازساختی یا درمان‌های ایمنی، به کنترل دقیق هویت و عملکرد سلولی نیاز دارد. کشف مسیر وابسته به پروگرانولین، اهرمی زیستی در اختیار پژوهشگران می‌گذارد تا هنگام طراحی چنین سلول‌هایی از آن بهره ببرند.

این یافته چقدر زود می‌تواند به درمانی برای لوسمی تبدیل شود؟ نه به این زودی. اسپین پالازون صریح می‌گوید حرکت از یک کشف تا دارو یا سلول‌درمانی معمولاً سال‌ها زمان می‌برد، اگر نه یک دهه یا بیشتر، و به تداوم پژوهش و علاقه صنعت داروسازی وابسته است. با این حال، مسیر اکنون روشن‌تر شده است، زیرا پژوهشگران می‌دانند برای بلوغ پیش‌سازهای میلوئیدی وجود کدام دو مؤلفه ضروری است.

در نگاهی گسترده‌تر، این کار بار دیگر نشان می‌دهد چرا مدل‌های جانوری هنوز اهمیت دارند. برهم‌کنش میان پروگرانولین و JAK2/STAT3 فقط در موجود زنده آشکار شد؛ جایی که انواع سلولی، زمان‌بندی و شبکه‌ای از سیگنال‌ها نتایجی پدید می‌آورند که سلول‌های جداافتاده در ظرف کشت نمی‌توانند تقلید کنند. گاهی برای حل یک مسئله پیچیده، به زمینه‌ای به همان اندازه پیچیده نیاز است.

در دل این علم، روایتی انسانی نهفته است: درمان‌هایی که سلول‌های سرطانی را به جای نابود کردن کامل، به سلول‌های معمولی و بی‌خطر تبدیل می‌کنند، می‌توانند آسیب جانبی به بدن را کاهش دهند. این ایده‌ای جذاب و ملایم است و اکنون، به لطف ماهی‌ها، ژن‌ها و جست‌وجویی دقیق برای سیگنال‌های گمشده، فرضیه‌ای است که این حوزه می‌تواند با هدفی روشن دنبال کند.