تبدیل جنین نر به موش ماده بارور با حذف کروموزوم وای

یک ویرایش ژنتیکی واحد نتیجه‌ای شگفت‌انگیز به همراه داشت: موش‌های ماده سالم و باروری که زندگی خود را به‌عنوان جنین‌های نر آغاز کرده بودند. این پژوهش که با هدایت پژوهشگران دانشگاه یاماناشی انجام شد، از راهبردی مبتنی بر کریسپر برای حذف کروموزوم وای از سلول‌های در حال رشد استفاده می‌کند و در عمل، سرنوشت جنسی را در پستانداران بازنویسی می‌کند.

از ماهی‌های حوضچه‌های جزرومدی تا میز آزمایشگاه

ایده از خود زیست‌شناسی آمد. برخی ماهی‌ها، مانند گاوماهی خرده‌سنگی اوکیناوا، می‌توانند در پاسخ به نشانه‌های اجتماعی جنسیت خود را تغییر دهند تا گروهشان بقا پیدا کند. دانشمندان ژاپنی این مفهوم را الهام گرفتند و ابزار مولکولی‌ای به نام وای-کات ساختند. هدف این بود: شناسایی و برش دادن کروموزوم وای در نخستین تقسیم‌های سلولی، به‌طوری که جنین‌های نر (XY) بدون کروموزوم تعیین‌کننده جنس نر رشد کنند.

چرا کروموزوم وای هدف قرار می‌گیرد؟ در پستانداران، کروموزوم‌های جنسی در ماده‌ها به‌صورت XX و در نرها به‌صورت XY هستند. کروموزوم وای ژن‌هایی را حمل می‌کند که رشد نرانه را فعال می‌کنند؛ با حذف آن، برنامه رشد می‌تواند تغییر مسیر دهد. وای-کات از ویرایش هدفمند کریسپر روی توالی‌هایی استفاده می‌کند که انتقال کروموزوم وای را هنگام میتوز تضمین می‌کنند. وقتی این توالی‌ها مختل شوند، کروموزوم وای از سلول‌های دختر حذف می‌شود و جنین در مسیر رشد ماده پیش می‌رود.

آزمایش چگونه انجام شد و چه نتیجه‌ای داشت

پژوهشگران وای-کات را وارد جنین‌های موش در مراحل اولیه با ژنوتیپ XY کردند. پس از ویرایش، جنین‌ها در رحم مادران جانشین کاشته شدند و اجازه یافتند رشد کنند. نوزادانی که به دنیا آمدند از نظر فنوتیپی ماده بودند. تحلیل ژنتیکی نشان داد این جانوران تنها یک کروموزوم ایکس (XO) دارند و هم فاقد کروموزوم وای و هم فاقد کروموزوم ایکس دوم هستند.

این ماده‌های XO فقط از نظر کالبدشناسی ماده نبودند؛ آن‌ها بارور هم بودند. آزمون‌های جفت‌گیری به تولد فرزندان سالم انجامید و تیم پژوهشی گزارش می‌دهد که کلون‌ها، به‌جز کروموزوم وای حذف‌شده، از نظر ژنتیکی با نرهای اولیه یکسان هستند. خلاصه اینکه: یک ژنوم نر، وقتی کروموزوم وای از آن حذف شود، می‌تواند موش‌های ماده کاملا عملکردی تولید کند.

این مقاله یافته را چیزی فراتر از یک کنجکاوی آزمایشگاهی می‌داند. نتیجه، این باور ریشه‌دار را به چالش می‌کشد که برای تداوم تولیدمثل پستانداران در یک جمعیت، حضور هر دو جنس الزامی است. اگر کروموزوم وای بتواند با اطمینان حذف شود، شاید مواد زیستی مشتق از نرها در صورت نیاز برای ایجاد ماده‌ها به کار گرفته شود.

پیامدها، محدودیت‌ها و مسیرهای آینده

زیست‌شناسان حفاظت از گونه‌ها بلافاصله ظرفیت این روش را می‌بینند. گونه‌ای به‌شدت در خطر انقراض را تصور کنید که تنها چند نر از آن باقی مانده است. روش‌های کنونی کلون‌سازی اغلب به تولید نرهای بیشتر منجر می‌شوند و کمک چندانی به افزایش تعداد ماده‌ها نمی‌کنند. رویکرد حذف کروموزوم وای، در نظریه، می‌تواند به تولید ماده‌ها از بافت نرهای موجود کمک کند و جمعیت‌های زادآور را به تعادل برساند.

با این حال، ملاحظاتی وجود دارد. فیزیولوژی XO در میان پستانداران متفاوت است. در موش‌ها، افراد XO می‌توانند بارور باشند؛ در گونه‌های دیگر، نبود کروموزوم ایکس دوم ممکن است باعث ناباروری یا مشکلات رشدی شود. تیم وای-کات این موضوع را می‌پذیرد و در حال توسعه روش‌های مکمل برای بازگرداندن کروموزوم ایکس دوم به سلول‌های ویرایش‌شده است، با این هدف که به‌جای باقی گذاشتن جانوران در وضعیت XO، آرایش XX بازسازی شود.

موانع فنی نیز همچنان باقی است. حذف مطمئن یک کروموزوم کامل در گونه‌های گوناگون، بسیار پیچیده‌تر از ویرایش یک ژن منفرد است. اثرات خارج از هدف، موزائیسم و ملاحظات اخلاقی درباره ویرایش ژنوم در جانوران وحشی یا گونه‌های در خطر، تعیین می‌کند که این رویکرد چگونه و حتی آیا از آزمایشگاه به میدان عمل منتقل شود یا نه.

«این نتیجه ما را وادار می‌کند دوباره بررسی کنیم که برای تولیدمثل پستانداران چه چیزهایی واقعا ضروری است»، نویسندگان می‌نویسند و هم به تغییر مفهومی ایجادشده اشاره می‌کنند و هم به کار دقیق و محتاطانه‌ای که پیش از انتقال این روش به گونه‌های دیگر هنوز لازم است.

در بلندمدت، راهبرد وای-کات می‌تواند مسیرهای تازه‌ای در زیست‌شناسی تکوینی، ژنتیک تولیدمثل و برنامه‌های احیای گونه‌ها بگشاید. این دستاورد همچنان نمونه‌ای نیرومند از آن است که چگونه ایده‌ای برگرفته از طبیعت، در کنار ویرایش دقیق ژنوم، می‌تواند به نتایجی غیرمنتظره و بسیار روشنگر منجر شود.