باکتری های تومور و سرنخ تازه در ایمنی درمانی ریه

باکتری‌های تومور شاید در نگاه اول مزاحم به نظر برسند. اما در یک مورد شگفت‌انگیز، به موضوعی مهم‌تر اشاره کردند: پاسخ غیرمعمول و بسیار قوی به ایمنی‌درمانی سرطان ریه که با فراوانی نوعی سلول ایمنی خاص به نام سلول‌های مایت همراه بود. این مشاهده پژوهشگران را غافلگیر کرد و مسیر آزمایش‌ها را به سوی همکاری کنجکاوی‌برانگیز میان میکروب‌ها، یک متابولیت ویتامینی و سیستم ایمنی تغییر داد.

پژوهشگران ارتباطی احتمالی میان فراوانی سلول‌های مایت و پاسخ غیرمعمول و قوی به ایمنی‌درمانی سرطان ریه پیدا کردند. همین سرنخ اکنون آزمایش‌هایی را پیش می‌برد که هدفشان تبدیل یک سازوکار ایمنی کمتر بررسی‌شده به راهبردی تازه برای درمان است. 

یک سرنخ باکتریایی درون تومورها

بیشتر روش‌های ایمنی‌درمانی برای آزاد کردن توان سلول‌های تی معمولی در سیستم ایمنی تطبیقی طراحی شده‌اند تا این سلول‌ها بتوانند سلول‌های توموری را شناسایی و نابود کنند. اما بازیگران ایمنی ذاتی نیز وجود دارند و یکی از این خانواده‌ها، یعنی سلول‌های تی نامتغیر مرتبط با مخاط یا سلول‌های مایت، تا حد زیادی در پژوهش‌های سرطان کمتر دیده شده‌اند. سلول‌های مایت در پاسخ‌های سریع به متابولیت‌های میکروبی در سطوح مخاطی تخصص دارند. آیا می‌توان آن‌ها را برای مبارزه با سرطان به کار گرفت؟

دانشمندان مرکز سرطان کیمل جانز هاپکینز و مؤسسه بلومبرگ~کیمل برای ایمنی‌درمانی سرطان، این پرسش را در میکروبیوم تومور دنبال کردند، جایی که باکتری‌ها درون تومورهای ریه زندگی می‌کنند. این گروه با استفاده از توالی‌یابی میکروبیوم نمونه‌های توموری انسان، توالی‌یابی آران‌ای سلول‌های ایمنی و آزمایش‌های کشت سلولی، یک محرک زیست‌شیمیایی را شناسایی کرد: متابولیتی مشتق از ویتامین ب۲.

زمانی که باکتری‌های استخراج‌شده از تومورهای ریه در محیط کشت در معرض این متابولیت ویتامین ب۲ قرار گرفتند، سلول‌های ایمنی ارائه‌دهنده آنتی‌ژن بیان سطحی پروتئینی به نام ام‌آر۱ را به شکل چشمگیری افزایش دادند. ام‌آر۱ همان دست‌دادن مولکولی است که سلول‌های مایت برای تشخیص فعالیت میکروبی از آن استفاده می‌کنند. با نمایش بیشتر ام‌آر۱، سلول‌های مایت فعال می‌شوند و سلول‌های مایت فعال‌شده می‌توانند به سرعت علیه تهدیدهای احتمالی وارد عمل شوند.

وقتی یک متابولیت کلید را می‌زند

در ابتدا انتظار می‌رفت باکتری‌هایی که به طور طبیعی متابولیت ویتامین ب۲ را تولید می‌کنند، بازیگران اصلی باشند. اما تیم پژوهشی با پیچشی غیرمنتظره روبه‌رو شد: سویه‌هایی از انتروکوک‌ها که خودشان این متابولیت را سنتز نمی‌کنند، با این حال زمانی که متابولیت از بیرون به کشت‌ها اضافه شد، فعال‌سازی قدرتمند سلول‌های مایت را برانگیختند. خلاصه اینکه متابولیت همراه با باکتری‌های مرتبط با تومور، سطح ام‌آر۱ را روی سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن بالا برد و سلول‌های مایت را وارد حالت فعال کرد.

فرانک هوسو، دارنده دکترای تخصصی و دکترای داروسازی، که هدایت کارهای ایمنی‌شناسی مخاطی را در جانز هاپکینز بر عهده دارد و اکنون مدیر پژوهش در مؤسسه ملی سلامت و پژوهش‌های پزشکی فرانسه است، می‌گوید: «ما با استفاده از متابولیتی که در ترکیب با این باکتری‌ها بیان ام‌آر۱ را افزایش می‌دهد و فعال‌سازی سلول‌های مایت را به سمت تومور تحریک می‌کند، در حال گشودن حوزه‌ای تازه در ایمنی‌درمانی هستیم.»

پاکی بیرلا، دارنده دکترای تخصصی و سرپرست مطالعه در زمان تکمیل دوره دکتری خود، به پیامد گسترده‌تر این یافته اشاره می‌کند: «باکتری‌های مرتبط با تومور ممکن است با تنظیم بیان ام‌آر۱ روی سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن و فعال‌سازی سلول‌های مایت در ریزمحیط تومور، پاسخ ایمنی به تومورها را تنظیم کنند؛ فرایندی که می‌تواند اثرات ضدتوموری داشته باشد.»

اعضای آزمایشگاه‌های پاردول، هوسو، سیرز و شیخ در جانز هاپکینز که در این مطالعه مشارکت داشتند. 

چرا این موضوع برای ایمنی‌درمانی مهم است

در پژوهش‌های بالینی پیشین در جانز هاپکینز، یک بیمار مبتلا به سرطان ریه که پیش از جراحی ایمنی‌درمانی مهارکننده پی‌دی-۱ را به صورت نئوادجوانت دریافت کرده بود، پاسخ توموری غیرمعمول و بسیار قوی نشان داد و در نمونه‌های توموری همان بیمار، سلول‌های مایت به فراوانی دیده می‌شدند. این سرنخ گذشته‌نگر نشان داد که سلول‌های مایت ممکن است در موفقیت درمانی برخی بیماران نقش قابل توجهی داشته باشند.

درمان‌های کنونی مبتنی بر سلول‌های تی، مانند سلول‌های کار-تی مهندسی‌شده، معمولا شخصی‌سازی‌شده، پرهزینه و متمرکز بر پروتئین‌هایی هستند که برای هر تومور ویژگی اختصاصی دارند. ام‌آر۱ امکان متفاوتی را مطرح می‌کند: این مولکول ترکیبات مشتق از میکروب را ارائه می‌دهد و خود ام‌آر۱ نیز پروتئینی حفاظت‌شده است که از نظر تئوری می‌تواند در میان بیماران مختلف هدف قرار گیرد. اگر سلول‌های ایمنی تطبیقی بتوانند آموزش ببینند یا مهندسی شوند تا سیگنال‌های نمایش‌داده‌شده توسط ام‌آر۱ را روی سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن مرتبط با تومور تشخیص دهند، راهبرد مبتنی بر ام‌آر۱ می‌تواند گزینه‌ای آماده مصرف، گسترده‌تر و قابل استفاده برای شمار بیشتری از بیماران باشد.

گروه جانز هاپکینز هم‌اکنون مطالعات پیش‌بالینی را آغاز کرده است. یک مسیر پژوهشی بررسی می‌کند که آیا تزریق مستقیم متابولیت ویتامین ب۲ به تومورهای ریه در موش‌ها می‌تواند پاسخ ایمنی موضعی ایجاد کند یا نه. مسیر دیگر بررسی می‌کند که آیا سلول‌های تی تطبیقی را می‌توان طوری مهندسی کرد که نشانگرهای ارائه‌شده توسط ام‌آر۱ را هدف بگیرند و به جای درمان تک‌به‌تک بیماران، در طیف متنوعی از بیماران عمل کنند.

دیدگاه کارشناسی

دکتر مارینا کووال، پژوهشگر ایمنی‌سرطان‌شناسی که در این مطالعه مشارکت نداشته است، می‌گوید: «ریزمحیط تومور یک میدان نبرد استریل نیست؛ میکروب‌ها و متابولیت‌های آن‌ها می‌توانند به شکل عمیقی تعیین کنند کدام سلول‌های ایمنی حاضر شوند و چگونه رفتار کنند. نکته جذاب در اینجا ماهیت ماژولار ماجراست: یک متابولیت کوچک همراه با باکتری‌ها بیان ام‌آر۱ را تغییر می‌دهد و همین موضوع سلول‌های مایت را به حرکت درمی‌آورد. این سازوکار می‌تواند در قالب‌های درمانی گوناگون به کار گرفته شود، از مولکول‌های کوچک و مهندسی میکروبی گرفته تا سلول‌درمانی.»

دکتر کووال نکته‌ای عملی نیز اضافه می‌کند: «ترجمه این یافته به درمان نیازمند بررسی‌های ایمنی دقیق است. تحریک سلول‌های تی شبه‌ذاتی می‌تواند بسیار قدرتمند باشد، اما باید از التهاب بیش از حد در بافت ریه جلوگیری کرد. با این حال، این ایده جعبه‌ابزار ایمنی‌درمانی سرطان ریه را گسترده‌تر می‌کند.»

زمینه فنی و گام‌های بعدی

سلول‌های مایت متابولیت‌های مرتبط با ویتامین ب۲ را که توسط ام‌آر۱ ارائه می‌شوند تشخیص می‌دهند و فعالیت متابولیک میکروبی را از سیگنال‌های طبیعی میزبان متمایز می‌کنند. همین منطق مولکولی، یعنی نمایش مولکول‌های کوچک مشتق از میکروب روی پروتئین‌های میزبان، توضیح می‌دهد که چرا یک متابولیت واحد می‌تواند فعال‌سازی ایمنی را تقویت کند، حتی وقتی توسط یک میکروب تولید شود اما در زمینه حضور میکروب دیگری ارائه گردد.

آزمایش‌های آینده مشخص خواهند کرد کدام گونه‌های باکتریایی و کدام ترکیب‌های باکتری به همراه متابولیت، در افزایش سطح ام‌آر۱ در ریزمحیط تومور بیشترین اثر را دارند. پژوهشگران همچنین پیش از هرگونه انتقال بالینی، مطالعات ایمنی و اثربخشی را در مدل‌های حیوانی برنامه‌ریزی کرده‌اند. تلاش‌های موازی نیز سلول‌های تی تطبیقی هدف‌گیرنده ام‌آر۱ را بررسی خواهند کرد: اگر بتوان آن‌ها را طوری مهندسی کرد که ارائه ام‌آر۱ را به‌طور قابل اعتماد تشخیص دهند، این مسیر می‌تواند به درمانی مستقل از نوع تومور منجر شود.

جمع‌بندی

این مطالعه نگاه به باکتری‌های ساکن تومور را از ساکنان منفعل به همکارانی بالقوه در فعال‌سازی ایمنی تغییر می‌دهد. پژوهشگران با بهره‌گیری از یک متابولیت ساده ویتامین ب۲ برای افزایش بیان ام‌آر۱ و درگیر کردن سلول‌های مایت، مسیر تازه‌ای را در ایمنی‌درمانی سرطان گشوده‌اند؛ مسیری که شاید به درمان‌هایی ارزان‌تر، کمتر وابسته به شخصی‌سازی و قابل استفاده برای طیف وسیعی از بیماران مبتلا به سرطان ریه منجر شود. این کار هنوز در مرحله پیش‌بالینی است، اما نحوه تعامل میکروب‌ها، متابولیت‌ها و سلول‌های ایمنی درون تومورها را بازتعریف می‌کند و مسیرهای آزمایشی عملی برای درمان‌های جدید نشان می‌دهد.