تصور کنید در یک داستان کارآگاهی، مجرم اثر انگشت خود را جایی بسیار دورتر از محل جرم به جا گذاشته باشد. در چرخشی تازه در فهم چگونگی پیشرفت آلزایمر و اختلالات مرتبط با پروتئین تاو، پژوهشگران یک پاسخ ایمنی آسیبزا را نه در خود مغز، بلکه در گرههای لنفاوی بدن ردیابی کردند. این نتیجه، فرضیهای دیرپا را به چالش میکشد که بر اساس آن برای پیشگیری از نابودی نورونها و افت شناختی، حتما باید تودههای سمی پروتئینی از مغز پاک شوند.
دانشمندان در تخریب عصبی مرتبط با تاو، یک واکنش ایمنی زیانبار را به پیامهایی نسبت دادند که از گرههای لنفاوی بدن سرچشمه میگیرند. در موشها، مختل کردن این مسیر از نورونها و توانایی شناختی محافظت کرد، حتی با وجود آنکه گرهخوردگیهای سمی تاو همچنان در مغز باقی مانده بودند.
نگاهی فراتر از سد خونی مغزی
سد خونی مغزی معمولا میان درمانهای بالقوه و نورونهایی قرار میگیرد که قرار است از آنها محافظت شود. این سد مانند دژی از سلولهای اندوتلیال با تنظیم دقیق عمل میکند و ورود داروها به دستگاه عصبی مرکزی را محدود میسازد. عبور دادن یک درمان از این مانع، چالشی بزرگ از نظر فنی و مالی است. اما اگر اصلا نیازی به عبور از آن نباشد چه؟
پژوهشگران دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنتلوئیس دریافتند که قطع کردن دستورهای ایمنی صادرشده از بیرون مغز، نورونها را در برابر زنجیره آسیبهای مرتبط با تجمع پروتئین تاو محافظت میکند. این یافته میتواند راهبردهای دارویی را بازتعریف کند: به جای طراحی مولکولهایی که به مغز نفوذ کنند، دانشمندان شاید بتوانند بر تعاملات ایمنی در بافتهای محیطی تمرکز کنند، جایی که دسترسی به آنها آسانتر است.
دیوید ام. هولتزمن، پزشک و نویسنده ارشد این مطالعه، این ایده را بیپرده توضیح داد. دستکاری سلولهای تی در حوزههای دیگر پزشکی امری رایج بوده است. اگر بتوان این دستکاریها را به گونهای هدایت کرد که به طور غیرمستقیم از مغز محافظت کنند، چشمانداز درمانی به شکل قابل توجهی تغییر میکند.
پژوهشگران پزشکی واشیو دریافتهاند که مسدود کردن سلولهای ایمنی در گرههای لنفاوی بدن، تخریب عصبی شبیه آلزایمر را در موشها به طور چشمگیری کاهش میدهد. در تصویر، یک مغز موش با آسیب بافتی معمول در تخریب عصبی شبیه آلزایمر دیده میشود (چپ) و در کنار آن مغزی قرار دارد که در آن از پاسخ ایمنی زیانبار جلوگیری شده است (راست).
سلولهای ایمنی چگونه آسیب را منتقل میکنند
مغزهایی که درگیر آلزایمر و اختلالات مشابه هستند، در مقایسه با مغزهای سالم سلولهای تی بیشتری دارند. سلولهای تی نگهبانان دستگاه ایمنی تطبیقی به شمار میروند. آنها معمولا از بدن در برابر عفونت و سرطان محافظت میکنند. در مدلهای موشی که دچار گرهخوردگیهای تاو میشوند، پژوهشهای پیشین همین گروه نشان داده بود که حذف سلولهای تی از مغز، از دست رفتن نورونها را کاهش میدهد. این یافته پرسشی تازه ایجاد کرد: این سلولهای تی از کجا میآیند و چه کسی به آنها فرمان حمله میدهد؟
تیم پژوهشی بر سلولهای دندریتیک کلاسیک نوع ۱، یا سیدیسی۱، تمرکز کرد. سلولهای دندریتیک مانند پوسترهای تحت تعقیب مولکولی را به سلولهای تی نشان میدهند و به آنها میآموزند چه چیزی را هدف بگیرند. تنها تعداد اندکی از سلولهای سیدیسی۱ درون مغز حضور دارند. نکته puzzling یا همان پرسشبرانگیز این بود که به نظر نمیرسید این سلولهای دندریتیک ساکن مغز، آموزشدهندگان اصلی پاسخ سلولهای تی پس از تجمع تاو باشند.
برای آزمودن این منشأ، پژوهشگران سلولهای دندریتیک را از گرههای لنفاوی و دیگر نواحی محیطی در موشهایی حذف کردند که از نظر ژنتیکی طوری برنامهریزی شده بودند تا دچار گرهخوردگی تاو و تخریب عصبی شوند. بدون این سلولهای دندریتیک، افزایش معمول سلولهای تی نفوذکننده به مغز، بهویژه سلولهای تی سیدی۸، هرگز رخ نداد. نکته به همان اندازه چشمگیر این بود که موشها از آسیب معمول بافت مغز در امان ماندند و عملکرد شناختی آنها حفظ شد، با وجود اینکه سطح گرهخوردگیهای تاو تقریبا مشابه باقی مانده بود.
این گسست اهمیت زیادی دارد. چنین نتیجهای نشان میدهد که رسوبات تاو و نابودی نورونی با میانجیگری سیستم ایمنی، در این مدلها پدیدههایی قابل تفکیک هستند. اگر فعالسازی ایمنی همان تقویتکنندهای باشد که تجمع پروتئین را به تخریب پیشرونده تبدیل میکند، پس کاهش دادن این پیام ایمنی میتواند بدون حذف خود تاو، روند افت عملکرد را کند یا از آن پیشگیری کند.
این مطالعه در مجله نیچر نوروساینس منتشر شده است. نویسندگان هشدار میدهند که این نتایج مربوط به موشهاست و انتقال این رویکرد به انسان نیازمند پژوهش دقیق برای شناسایی پیامهای مولکولی مشخصی است که سلولهای تی را به سوی مغز میکشانند.
چه چیزی پاسخ ایمنی محیطی را تحریک میکند؟
یک فرضیه محتمل این است که آسیب مرتبط با تاو باعث آزاد شدن بقایای سلولی یا پروتئینهای تغییر یافته میشود که به گرههای لنفاوی گردنی در ناحیه گردن تخلیه میگردند. در آنجا، سلولهای دندریتیک ممکن است این قطعات را بیگانه یا خطرناک تفسیر کنند و سلولهای تی را برای واکنش آماده سازند. سپس این سلولهای تی دوباره به سمت مغز بازمیگردند و در برخی موارد، آسیب نورونی را پیش میبرند.
در حال حاضر، پیام آغازگر هنوز ناشناخته است. شناسایی دقیق آن اولویتی اساسی محسوب میشود، زیرا میتواند نقطهای بالقوه برای مداخله فراهم کند و پیش از آنکه آموزش ایمنی اشتباه نیروهای مخرب را به مغز بفرستد، جلوی آن را بگیرد.
دیدگاه کارشناس
«این مطالعه جایگاهی را که در آن به دنبال اهداف درمانی میگردیم بازتعریف میکند»، دکتر مایا سینگ، متخصص مغز و اعصاب و پژوهشگر ایمنیشناسی که در این مطالعه مشارکت نداشته است، گفت. «هدف قرار دادن ارائه آنتیژن در محیط بدن جذاب است، زیرا بر چندین دهه تجربه ایمنیدرمانی در بیماریهای دیگر تکیه دارد. اما باید محتاط باشیم؛ تعدیل سیستم ایمنی در بخشهای دیگر بدن پیامد دارد، بنابراین هرگونه انتقال این ایده به بیماران نیازمند دقت بسیار بالاست.»
سخن او یک تنش عملی را برجسته میکند: داروهای موجود تعدیلکننده ایمنی شاید قابل استفاده مجدد باشند و مسیر رسیدن به آزمونهای بالینی را کوتاهتر کنند، اما اثرات خارج از هدف یا سرکوب گسترده سیستم ایمنی در سالمندانی که در معرض خطر عفونت هستند، قابل قبول نخواهد بود.
پیامدها و گامهای بعدی
اکنون این تیم در حال بررسی آن است که آیا قطع عملکرد سلولهای دندریتیک در مراحل دیرتر زندگی، حوالی آغاز آسیبشناسی تاو، میتواند همان اثر محافظتی را بازتولید کند که هنگام شروع دستکاری از زمان تولد مشاهده شده است یا نه. آنها همچنین در جستوجوی مسیر مولکولی ظریفی هستند که سلولهای تی را به سوی دستگاه عصبی مرکزی هدایت میکند.
اگر همین سازوکار در انسان نیز فعال باشد، دستاورد آن قابل توجه خواهد بود. میتوان درمانهایی توسعه داد که پیام ایمنی محیطی را با گروههای دارویی موجود مسدود کنند، داروهایی که نیازی به عبور از سد خونی مغزی ندارند و در نتیجه شاید هزینه و پیچیدگی توسعه درمان را کاهش دهند.
در عین حال، این پژوهش پیچیدگی بیماریهای نورودژنراتیو را برجسته میکند. تجمعات پروتئینی، پاسخهای ایمنی، عوامل عروقی و سلولهای گلیال همگی با یکدیگر تعامل دارند. کار تازه ادعا نمیکند که گرهخوردگیهای تاو بیضررند؛ بلکه یک محور ثانویه را آشکار میکند که پروتئینوپاتی را به افت بالینی تبدیل میسازد.
نتیجهگیری
این مطالعه فصل تازهای در شیوه اندیشیدن دانشمندان درباره آلزایمر و تائوپاتیهای مرتبط میگشاید. پژوهشگران با دنبال کردن رفتوآمد ایمنی تا سرچشمه آن، دریافتند که گرههای لنفاوی و سلولهای دندریتیک محیطی میتوانند حملهای هدفمند به مغز را سازماندهی کنند. این کشف بخشی از تمرکز درمانی را از مغز به سوی مراکز محیطی سیستم ایمنی منتقل میکند. چنین تغییری میتواند رساندن دارو را سادهتر کند و اهدافی نو، در دسترستر و امیدوارکنندهتر برای کند کردن یا پیشگیری از تخریب عصبی نشان دهد.
.avif)
نظر بگذارید
نظرات
هنوز نظری ثبت نشده. اولین نفر باشید.