11 دقیقه
یک کارآزمایی بالینی تصادفی جدید بررسی کرد که آیا بالا بردن یک مولکول کلیدی در تولید انرژی سلولی میتواند به کاهش علائم ماندگار شناختی و جسمیِ لانگ کووید کمک کند یا خیر. پژوهشگران دوز بالا نیکوتینامید ریبوزید، شکلی از ویتامین B3، را به افرادی دادند که علائم پایدار از قبیل مه مغزی، خستگی و اختلالات خواب گزارش کرده بودند تا ببینند آیا افزایش سطح سلولی NAD+ تغییراتی در نتایج بالینی ایجاد میکند یا نه.
Why scientists are looking at NAD plus and nicotinamide riboside
لانگ کووید میلیونها نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار داده و اغلب شامل علائم عصبی مانند فراموشیهای پراکنده، دشواری در تمرکز و کندیِ پردازش ذهنی است که معمولاً با عبارت «مه مغزی» توصیف میشود. شکایتهای شایع دیگر شامل خستگی مزمن، اختلال در الگوی خواب و تغییرات خلقی است. ریشههای بیولوژیک این علائم احتمالاً پیچیده و چندوجهیاند و شامل فعالسازی ایمنی، التهاب مزمن، تغییرات عروقی و انعقادی و اختلال در عملکرد خودمختار میشوند؛ عواملی که میتوانند به تجربهٔ طولانیمدتِ علائم منجر شوند.
یکی از سازوکارهای سلولی تحت بررسی، اختلال در متابولیسم انرژی است. نیکوتینامید آدنین دینوکلوئوتید که به اختصار NAD+ نامیده میشود، مولکولی است که در همهٔ سلولهای انسانی حضور دارد و نقش محوری در تولید انرژی، تعمیر DNA، سیگنالدهی ایمنی و تنظیم پاسخهای التهابی ایفا میکند. پژوهشهای پیشین نشان دادهاند که عفونتهای ویروسی و وضعیت التهابی پس از آن میتواند زیستشناسی NAD+ را دچار اختلال کند و این تغییرات ممکن است در بروز علائم پایدار نقشی داشته باشند. به عبارت دیگر، کاهش یا تغییر در مسیرهای مرتبط با NAD+ میتواند یکی از مکانیسمهای مولکولیِ «لانگ کووید» باشد.
نیکوتینامید ریبوزید یا NR، شکلی قابل جذب از ویتامین B3 است که سلولها میتوانند از آن برای سنتز NAD+ استفاده کنند. NR به عنوان مکمل غذایی عرضه میشود و به دلیل تواناییاش در افزایش NAD+ در خون و بافتها در شرایط کنترلشده مورد توجه قرار گرفته است. این اثر بیوشیمیایی باعث شد تیم تحقیقاتیِ Mass General Brigham پرسش بالینیِ عملی را مطرح کنند: اگر بهصورت ایمن NAD+ را در افراد مبتلا به لانگ کووید افزایش دهیم، آیا بهبود قابلتوجهی در عملکرد شناختی یا سایر علائم ایجاد خواهد شد؟ در واقع هدف این بود که از دانش مولکولی برای طراحی یک مداخله بالینی که قابلیت ترجمه به درمان را داشته باشد، استفاده شود.
Trial design and who took part
این مطالعه که توسط محققانی از جمله چائو یی وو و ادماری گوزمن ولاز در مجموعهٔ Mass General Brigham هدایت شد، در بیمارستان Massachusetts General اجرا و در مجلهٔ eClinicalMedicine منتشر گردید. طراحیِ مطالعه تصادفی، کنترلشده با پلاسبو بود و بین اوت 2021 تا سپتامبر 2023 انجام شد. این کارآزمایی 58 شرکتکننده را جذب کرد که معیارهای لانگ کووید را داشتند و علائم شناختی یا جسمی پس از عفونت اولیهٔ SARS-CoV-2 را گزارش کرده بودند؛ نمونهای که نمایانگر طیف وسیعی از بیماران با شدت متفاوت علائم بود.
شرکتکنندگان به دو بازو تصادفیشده تقسیم شدند. یک گروه بلافاصله درمان با NR با دوز بالا را آغاز کرد و روزانه 2000 میلیگرم NR به مدت 20 هفته دریافت نمود. گروه دیگر برای 10 هفتهٔ اول پلاسبو دریافت کرد و سپس برای 10 هفتهٔ بعدی به بازوی NR منتقل شد (crossover). مطالعه دوسو کور بود به گونهای که نه شرکتکنندگان و نه محققان در فاز پلاسبو نمیدانستند چه کسی فعال NR را دریافت میکند؛ این طراحی برای کاهش سوگیری و ارزیابی اثرات واقعی دارو اهمیت دارد.
محققان سطوح NAD+ را با آزمایشهای خونی اندازهگیری کردند و نتایج بالینی را با استفاده از پرسشنامههای ساختاریافته و آزمونهای شناختی در سه زمانِ پایه، هفتهٔ دهم و هفتهٔ بیستم پیگیری نمودند. علائمی که ارزیابی شدند شامل خستگی خودگزارشی، کیفیت خواب، خلق و اندازهگیریهای استاندارد حافظه، توجه و عملکرد اجرایی بود. افزون بر این، اطلاعاتی دربارهٔ سابقهٔ پزشکی، داروهای همراه و شاخصهای التهابی پایه نیز جمعآوری شد تا تحلیلهای اصلاحشده و بررسی زیرگروهها امکانپذیر شود.
What the results showed
از میان 58 شرکتکنندهٔ ثبتنامشده، 37 نفر بهطور تصادفی در گروه شروع فوری NR و 21 نفر با پلاسبو آغاز کردند. تنها 18 شرکتکننده پروتکل کامل 20 هفتهای را تمام کردند و مابقی به دلایل مختلف از جمله عفونت مجدد با COVID-19، مهاجرت یا تغییر محل سکونت، تغییر در داروهای همزمان یا ظن بروز عوارض جانبی انصراف دادند. این افت نمونه (attrition) توان آماری مطالعه را محدود کرد و تحلیلهای اصلی را آسیبپذیر ساخت؛ مشکلی که در مطالعات بالینی با پیگیری طولانیمدت و جمعیتهای آشفته شایع است.
هنگامی که گروههای تصادفیشده با یکدیگر مقایسه شدند، نتایج اصلی شناختی تفاوت معنیداری بین شروع فوری NR و پلاسبو نشان ندادند. به طور مشابه، سنجههای گروهی مربوط به خستگی، اختلال خواب و خلق در تحلیل اولیه تفاوت چشمگیری را نشان ندادند. به عبارت دیگر، در تحلیل پیشبینیشدهٔ اولیه که بر اساس تصادفیسازی انجام شد، شواهد محکمی برای اثبات اثر بالینی NR بر متغیرهای اصلی وجود نداشت.
با این حال، تحلیلهای اکتشافی پس از اجرای مطالعه (post hoc) که شرکتکنندگانی را گردآوری کردند که حداقل 10 هفته NR مصرف کرده بودند، سیگنالهایی را نشان دادند که قابل ذکرند. در نمونهٔ بزرگترِ ترکیبی، افراد کاهش خودگزارشی خستگی، بهبود امتیازهای کیفیت خواب و کاهش علائم افسردگی نسبت به خط پایهٔ خود پس از 10 هفته NR گزارش کردند. همچنین برخی شرکتکنندگان در یک آزمون عملکرد اجرایی بهبود نشان دادند که میتواند حکایت از پیشرفتهایی در برنامهریزی، انعطافپذیری شناختی و تغییر وظیفه (task switching) در زیرگروهی از بیماران باشد. این نتایج اکتشافی اگرچه باعث ایجاد فرضیههای جدید میشوند، اما به دلیل طراحی پس از حدس و حدس زدن و احتمال بروز خطاهای نوع اول، نیازمند تایید در مطالعات پیشثبتشده و بزرگتر هستند.
دادههای ایمنی نویدبخش بودند. بیشتر عوارض جانبی گزارششده خفیف بودند؛ مانند کبودی آسان یا راش پوستی، و تنها چند شرکتکننده به دلیل عوارض کنار گذاشته شدند. مهمتر آنکه، مکمل NR اثر بیوشیمیایی مورد انتظار را ایجاد کرد و بهطور قابلاطمینانی سطوح NAD+ خونی در شرکتکنندگان را افزایش داد. این نشان میدهد که دوز مصرفی برای تغییر زیستشناختیِ هدف مناسب بوده است، هرچند اینکه این تغییر بیوشیمیایی به طور قطعی به بهبود بالینی منجر شود، هنوز اثبات نشده است.
What this means for people with long COVID
این مطالعه اثبات نمیکند که NR درمانی همهکاره برای شکایات شناختی لانگ کووید است. مقایسهٔ تصادفیشده نتوانست مزایای واضح و از نظر آماری قوی را روی متغیرهای اصلی شناختی نشان دهد و محدودیتهایی مثل اندازهٔ کوچک نمونه و افت دنبالشوندگی مطالعه را تحت تأثیر قرار داد. با این حال، یافتههای اکتشافی سیگنال بیولوژیک و بالینیِ محتملی را ارائه میدهند: افزایش NAD+ ممکن است در برخی افراد مبتلا به لانگ کووید به کاهش خستگی، بهبود خواب و کمک به بهبود خلق بینجامد.
چرا NR ممکن است در برخی افراد مؤثر باشد و در برخی دیگر نه؟ یکی از فرضیاتی که مطرح میشود، ناهمگونیِ زیربناییِ بیماری است. لانگ کووید احتمالاً نمایانگر چندین فرایند همپوشان است. افرادی که علائمشان تا حدی ناشی از اختلال در متابولیسم سلولی یا کاهش NAD+ باشد، ممکن است شانس بیشتری برای بهرهمندی از یک مداخلهٔ افزایندهٔ NAD+ داشته باشند؛ اما افرادی که علائمشان بیشتر به التهاب پایدار، آسیب عروقی یا اختلال عملکرد خودمختار مرتبط است، احتمالاً کمتر بهرهمند خواهند شد. سطوح پایهٔ NAD+، میزان التهاب، جنسیت، سن و بیماریهای همراه میتوانند همه در پاسخدهی اثرگذار باشند. این پیچیدگی نشان میدهد که «انتخاب بیماران» (patient selection) و استفاده از نشانگرهای زیستی برای ورود به کارآزماییها، حیاتی است.
Next steps for research
محققان توصیه میکنند که آزمایشهای بالینی بزرگتر و متنوعتری طراحی شوند که زیرگروههایی را شناسایی کنند که بیشترین احتمال پاسخدهی را دارند. مطالعات آینده باید شرکتکنندگان را بر اساس سطوح پایهٔ NAD+ یا شاخصهای التهابی استراتیفیه (طبقهبندی) کنند، دورهٔ پیگیری را طولانیتر نمایند و ترکیبی از سنجههای عینی مثل پایش فعالیت با دستگاههای پوشیدنی و بیومارکرها را با نتایج گزارششده توسط بیمار تلفیق کنند. همچنین پژوهشهای اضافی میتوانند بررسی کنند که آیا ترکیب NR با استراتژیهای ضدالتهابی یا برنامههای توانبخشی شناختی و فیزیکی، اثرات افزایشی یا سینرژیک ایجاد میکند یا خیر.
تیم تحقیقاتی Mass General Brigham برنامهریزی کرده است تا تحلیلهای بیشتری روی دادههای فعالیت جسمی جمعآوریشده در طول کارآزمایی انجام دهد و بررسی کند آیا سایر مکملها یا داروهایی که شرکتکنندگان مصرف کردهاند، اثر NR را تغییر دادهاند. این تحلیلهای ثانویه میتواند به شکلدهی به کارآزماییهای هدفمندتر کمک کند تا پاسخ دهد چه کسی بیشترین بهره را از این مداخله میبرد و چرا. علاوه بر این، مطالعات آینده باید به بررسی طولانیمدت ایمنی دوزهای بالا NR و تعاملات آن با داروهای رایج بیماران مبتلا به لانگ کووید بپردازند.
Expert Insight
دکتر ماریا آلواز، متخصص مغز و اعصاب و پژوهشگر بالینی که در این کارآزمایی شرکت نداشت، دیدگاهی دربارهٔ یافتهها ارائه داد. او گفت: «این مطالعه گامی مهم است چون یک مداخلهٔ زیستشناختی روشن را به کارآزمایی انسانی در زمینهٔ لانگ کووید منتقل کرده است. سیگنال ایمنیّتشناسی مثبت است و بهبودهای اکتشافی در خستگی و خواب نشانگر سازوکاری است که ارزش پیگیری دارد. اما برای درک منافع بالینی واقعی به کارآزماییهای بزرگتر و انتخاب دقیقتر بیماران نیازمندیم.»
دکتر آلواز افزود: «برای بیماران، این نتایج به معنی چراغ سبزی برای خودتجویز مکملهای دوز بالا بدون راهنمایی پزشکی نیست. هنوز نیاز به شواهد روشنتری داریم تا بدانیم چه افرادی باید NR را امتحان کنند، دوز بهینه چیست و ایمنی بلندمدت چگونه است.»
برای پزشکان و پژوهشگران، این مطالعه بر یک استراتژی تحقیقاتی گستردهتر تأکید میکند: هدفگیری مسیرهای انرژی سلولی همراه با مقابله با التهاب و اختلالات خودمختار، تا به ماهیت چندعاملیِ لانگ کووید پاسخ داده شود. ترکیب رویکردهای مولکولی، بالینی و رفتاری میتواند کلید دستیابی به مداخلات مؤثرتر باشد.
در کل، تقویت سطح NAD+ از طریق نیکوتینامید ریبوزید رویکردی است که از نظر زیستشناختی منطقی و از نظر ایمنی نسبتا قابلقبول به نظر میرسد و شایستهٔ مطالعات تکمیلی است. کارآزماییهای وسیعتر با جذب مبتنی بر نشانگرهای زیستی و حفظ بالای شرکتکنندگان برای تعیین اینکه آیا این مکمل در قالب یک ابزار مبتنی بر شواهد میتواند بخشی از راهکارهای کاهش علائم پایدار لانگ کووید شود، ضروریاند. در عین حال، توجه به انتخاب صحیح بیماران، استانداردهای اندازهگیری عینی و گزارشهای ایمنی، برای پیشبرد این خط تحقیق حیاتی خواهد بود.
منبع: scitechdaily
نظرات
نیا_ف
خوبه که اثر بیوشیمیایی دیده شد، ولی لطفا خودتجویز با دوز بالا نکنید 😕، منتظر مطالعات بزرگتر بمونیم
آرمین
احتمالا زیادی هاپیه، دارن یه بیومارکر رو جار میزنن که همه چی رو حل کنه، اما کلید ممکنه ترکیبی باشه، نه یک مکمل
شهررو
گزارش متوازن بود، سیگنال های اکتشافی جذاب اند اما طراحی و سایز نمونه مشکلساز، باید صبر کرد
بیونیکس
من یه دوستم لانگ کووید داره، خستگی و خوابش واقعاً اذیتش میکنه، اگه این کمک کنه عالیه ولی ترجیح میدم با پزشک مشورت کنه
کریپت
معقول به نظر میاد، ولی نمونه خیلی کوچیکه و افت دنبال شدندگی اذیتکنه، پس نتیجه قطعی نیست.
رودکس
واقعاً تعجب کردم که NR NAD+ رو بالا میبره و شاید خواب و خستگی بهتر شه... اما عجله نکنید هنوز کلی سوال هست
ارسال نظر