13 دقیقه
یک برنامه واکسیناسیون بزرگ و غیرمنتظره در ولز یکی از واضحترین نشانههای سطح جمعیتی را نشان داده است که واکسنی برای زونا (شینگلز) ممکن است خطر ابتلا به زوال عقل را کاهش دهد و حتی روند پیشرفت آن را کُندتر کند. یک تحلیل از سوابق بهداشتی استنفورد نشان داد که بزرگسالان مسنی که واکسن زنده‑تضعیفشده زونا را دریافت کردهاند در طول هفت سال حدود ۲۰٪ کمتر از افرادی با شرایط مشابه که واکسن نگرفته بودند، به تشخیص زوال عقل رسیدهاند.
The Welsh "natural experiment" and why it matters
زونا (شینگلز) ناشی از ویروس واریسلا‑زوستر (VZV) است؛ همان پاتوژنی که باعث آبلهمرغان در کودکی میشود و سپس برای دههها در سلولهای عصبی به صورت خفته باقی میماند. هنگام فعال شدن دوباره VZV در افراد مسن یا دارای نقص ایمنی، راش پوستی دردناک و التهاب عصبی ایجاد میکند. سالها است که پزشکان و پژوهشگران گمانهزنی کردهاند عفونتهایی که سیستم عصبی را هدف قرار میدهند ممکن است در عقبنشینی شناختی بلندمدت نقش داشته باشند. با این حال، نشان دادن ارتباط علی میان یک عفونت و زوال عقل در دادههای دنیای واقعی دشوار است، زیرا واکسیناسیون با رفتارهای سلامت دیگر همبسته است: کسانی که واکسن میزنند اغلب سبک زندگی سالمتری دارند، دسترسی به مراقبت بهتر دارند یا تعاملات پیشگیرانه بیشتری با کادر درمان دارند؛ عواملی که میتوانند نتیجهگیری در مورد اثرات واکسن را مغشوش کنند.
پژوهشگران استنفورد به سرپرستی پاسکال گلدتزر از یک شگرد در سیاست واکسیناسیون ولز در سال ۲۰۱۳ استفاده کردند تا این اختلاط (confounding) را کاهش دهند. برنامه واکسیناسیون، واکسن زنده‑تضعیفشده زونا را فقط برای یک سال در دسترس افرادی گذاشت که دقیقاً در تاریخ ۱ سپتامبر ۲۰۱۳، ۷۹ ساله بودند و هر سال بعد واجد شرایط بودن یک سال پایینتر آمد؛ کسانی که در تاریخ ۱ سپتامبر ۲۰۱۳، ۸۰ سال یا بیشتر بودند، هرگز واجد شرایط نشدند. این پنجره یکساله یک قطعۀ سنی دقیق ایجاد کرد — تفاوتی تقریباً تصادفی بین کسانی که یک هفته قبل از آستانه ۸۰ سالگی را پشت سر گذاشتند و کسانی که یک هفته بعد از آستانه ۸۰ سالگی شدند — و به محققان اجازه داد تا گروههایی را که اساساً مشابه بودند به جز دسترسی به واکسن مقایسه کنند.
این نوع تحلیل اغلب «آزمایش طبیعی» یا طراحی «قطعناپیوستگی رگرسیونی» (regression‑discontinuity) خوانده میشود: وقتی قواعد اداری یک تفاوت ملموس در واجد شرایط بودن درمان در یک آستانهٔ دقیق ایجاد میکنند، پژوهشگران میتوانند این آستانه را مانند تخصیص تصادفی در نظر بگیرند. در مورد ولز، بیش از ۲۸۰٬۰۰۰ پرونده از افراد ۷۱–۸۸ ساله در دسترس بود؛ تیم استنفورد روی کسانی تمرکز کرد که به آستانهٔ واجد شرایط بودن نزدیکتر بودند تا تفاوتهای پشتزمینهای را به حداقل برساند و اریبی (bias) را کاهش دهد.
What the study found: dementia, shingles, and survival
در طول هفت سال پیگیری، محققان سه نتیجهٔ اصلی را مشاهده کردند. نخست، دریافت واکسن زنده‑تضعیفشده زونا بروز زونا را تقریباً ۳۷٪ کاهش داد؛ نتیجهای که با کارآزماییهای تصادفیشدهٔ پیشین این واکسن همخوانی دارد، هرچند محافظت آن با گذر زمان کم میشود. دوم — و از نظر پژوهشهای زوال عقل چشمگیرتر — افراد واجد شرایطی که واکسن را دریافت کردند حدود ۲۰٪ کمتر احتمال داشت که در طول دورهٔ پیگیری به تشخیص زوال عقل برسند در مقایسه با افراد مشابهی که واکسن نگرفته بودند.
سوم، تیم شواهدی یافت که نشان میدهد منافع واکسن در سراسر طیف بالینی گسترده است: افراد واکسینهشده کمتر احتمال داشت به «اختلال شناختی خفیف» (MCI) تشخیص داده شوند که اغلب پیشدرآمد زوال عقل است، و کسانی که پس از داشتن تشخیص زوال عقل واکسن را دریافت کردند، کمتر احتمال داشت که زوال عقل بهعنوان علت فوت در مدارک ثبت شود. در میان سالمندان ولزی که در آغاز مطالعه زوال عقل داشتند، تقریباً نیمی در طول دورهٔ پیگیری بر اثر زوال عقل فوت کردند؛ برای کسانی که پس از تشخیص واکسینه شدند، موارد مرگ با ذکر زوال عقل به حدود ۳۰٪ کاهش یافت.
این الگوها در آزمایشهای حساسیت متعدد پایدار ماندند. پژوهشگران گونههای تولد نزدیک را مقایسه کردند و سایر متغیرهای بالقوهٔ مخدوشکننده مانند سطح تحصیلات، بیماریهای همراه (دیابت، بیماری قلبی‑عروقی، سرطان) و دریافت خدمات پیشگیرانهٔ دیگر را بررسی کردند؛ هیچیک از این موارد تفاوت معناداری بین گروههای واجد و غیرواحد نداشتند. ارتباط حفاظتی چه در تحلیل مرگومیر ناشی از زوال عقل و چه در تشخیصهای جدید اختلال شناختی پابرجا بود. بهطور خلاصه، قاعدهٔ سنی ویژهٔ آن برنامه بخشی از سوگیریهای معمول مطالعات مشاهدهای واکسن را کاهش داد و اثری را تولید کرد که در تحلیلهای جایگزین نیز مقاوم بود — موضوعی که اعتبار اپیدمیولوژیک را افزایش میدهد و اهمیت یافتهها را برای پژوهشگرانی که به دنبال علت و معلول هستند برجسته میسازد.
Sex differences and replication
الگوی دیگری که قابلتوجه بود این است که حفاظت ظاهراً در زنان قویتر از مردان بهنظر میرسید. دلیل این اختلاف هنوز کامل روشن نیست؛ بهصورت بیولوژیک، زنان معمولاً پاسخهای آنتیبادی قویتری به واکسنها نشان میدهند و همچنین نرخ بالاتری از زونا دارند، هر دو میتوانند هر منفعت شناختی بعدی را تقویت کنند. رفتارها، بیماریهای همراه و الگوهای تشخیصی نیز ممکن است نقش داشته باشند. مهم این است که یافتههای ولز تنها نبودند: تیم گلدتزر سیگنالهای حفاظتی مشابهی را در تحلیلهای سوابق سلامت از انگلستان، استرالیا، نیوزیلند و کانادا گزارش کرده است وقتی آن کشورها واکسیناسیونهای مقایسهپذیر را اجرا کرده بودند؛ این تکرار در محیطهای جغرافیایی و سیستمهای بهداشتی مختلف، احتمال عمومیپذیری (generalizability) را افزایش میدهد و نشان میدهد موضوع شایستهٔ بررسیهای بیشتر و آزمونهای تصادفیشده است.
How a shingles vaccine might reduce dementia risk
مطالعه یک مکانیزم زیستشناختی مشخص را اثبات نمیکند، بنابراین توضیح بیولوژیکی در این مرحله حدسی اما معقول باقی میماند. زوال عقل یک سندرم بالینی با علل متعدد است؛ بیماری آلزایمر، با پلاکهای آمیلوئید و گرههای تاو، شایعترین زیرشاخه است، اما بیماریهای عروقی، التهاب و عوامل عفونی نیز از عوامل مؤثرند. اگر فعال شدن مجدد VZV در بافتهای محیطی یا مرکز عصبی موجب التهاب مزمن، آسیب نورونی یا آسیب میکروواسکولار شود، جلوگیری از این فعالسازی میتواند بهطور منطقی آسیب تجمعی مغز را کاهش دهد و روند افت شناختی را به تأخیر انداخته یا جلوگیری کند.
مکانیسمهای ممکن عبارتند از:
- جلوگیری مستقیم از فعالسازی مجدد VZV در بافت عصبی که اپیزودهای التهاب عصبی را کاهش میدهد.
- تنظیم گستردهتر سیستم ایمنی: واکسیناسیون ممکن است پاسخهای ایمنی سیستمی ایجاد کند که به پاکسازی یا کنترل سایر پاتوژنهای مرتبط با نورودژنراسیون کمک کند.
- تأثیرات غیرمستقیم از طریق کاهش دورههای دردناک و استرس، که منجر به خواب بهتر و کاهش مواجهه با کورتیزول میشود — عواملی که سلامت شناختی را تحتتأثیر قرار میدهند.
اینکه کدامیک از این مکانیسمها (اگر اصلاً یکی از آنها) مسئول کاهش ۲۰٪ مشاهدهشده است، هنوز نامشخص است. مطالعه ولز از واکسن زنده‑تضعیفشده استفاده کرد؛ واکسنهای بازترکیبی (recombinant) جدیدتر زونا که پروتئینهای ویروسی مشخص و آدجوانت دارند در پیشگیری از زونا مؤثرتر هستند. هنوز سوال است که آیا فرمولاسیون بازترکیبی نیز ارتباطی مشابه یا بزرگتر با کاهش خطر زوال عقل خواهد داشت و اینکه آیا هر اثر حفاظتی به نوع واکسن بستگی دارد یا خیر. بررسیهای مکانیزمی در سطح مولکولی و ایمونولوژیک (مثلاً نشانگرهای التهاب عصبی، ایمنی سلولی یادگیرنده و پاسخهای خاطرهای) برای روشنسازی مسیرهای احتمالی ضروری است.
Study limitations and why randomized trials matter
با وجود طبیعت تقریباً تصادفی آستانهٔ واجد شرایط بودن، کارهای مشاهدهای نمیتوانند همان قدر قطعیت علتوسبب را ایجاد کنند که یک کارآزمایی تصادفیشده (RCT) میتواند. سیاست ولز بسیاری از اشکال سوگیری را کاهش داد، اما اریبی باقیمانده از عوامل اندازهگیرینشده — برای مثال، تفاوتهای ظریف در رفتارهای جستوجوی مراقبت یا در نحوهٔ ثبت تشخیصهای زوال عقل توسط پزشکان — هنوز میتواند نتایج را تحتتأثیر قرار دهد. دادههای اداری همچنین به کدگذاری تشخیصی متکی هستند، که میتواند تعداد موارد زوال عقل و MCI را کمتر از واقع یا بهنادرستی طبقهبندی کند.
به همین دلایل، گلدتزر و همکاران استدلال میکنند که قویترین گام بعدی اجرای یک RCT است که بهصورت تصادفی افراد مسن را برای دریافت واکسن زنده‑تضعیفشده یا دارونما تخصیص دهد و آنها را برای پیامدهای بالینی و شناختی پیگیری کند. چنین کارآزمایی از نظر عملیاتی نسبتاً ساده خواهد بود: واکسن معمولاً یکبار تجویز میشود و پروفایل ایمنی شناختهشدهای دارد. با این حال، از آنجا که شواهد گزارششده تاکنون از واکسنی آمده که اکنون خارج از پتنت است و بهترین واکسن فعلی بازترکیبی است، طراحی یک کارآزمایی عملگرایانه نیازمند انتخاب دقیق فرمولاسیون برای آزمون و یافتن منابع بودجهای برای اجرای مطالعهای است که بتواند نتایج قاطع ارائه کند.
Expert Insight
«این یافتهها دقیقاً نوع سیگنالی هستند که باید در بستری کنترلشده دنبال شوند.» دکتر لیلا رامن، نورولوژیست و پژوهشگر بالینی که در این مطالعه استنفورد دخیل نبوده است، میگوید. «دادههای ولز بهخاطر چگونگی اجرای برنامه قانعکنندهاند، اما یک RCT مشخص میکند آیا این ارتباط علی است یا خیر. اگر علی باشد، پیامدها عظیم خواهد بود — ما میتوانیم از یک واکسن موجود بهعنوان یک مداخله کمهزینه برای به تاخیر انداختن افت شناختی استفاده کنیم.»
دکتر رامن نکات عملی را برجسته میکند: «باید کارآزماییها را در جمعیتهایی هدفگیری کنیم که بیشترین سود مورد انتظار را دارند، پیامدهای شناختی معنیدار بالینی را پایش کنیم و فرمولاسیونهای واکسن را مقایسه کنیم. همچنین به مطالعات مکانیزمی همراه با کارآزماییها نیاز داریم تا بفهمیم ایمنی ضدویروسی چگونه ممکن است با مسیرهای نورودژنراتیو تلاقی کند.»
Policy implications and future research directions
اگر ارتباط بین واکسیناسیون زونا و کاهش خطر زوال عقل در کارآزماییهای تصادفیشده تائید شود، پیامدهای سلامت عمومی فوری خواهد بود. زوال عقل دهها میلیون نفر را در سراسر جهان تحتتأثیر قرار میدهد و بار اجتماعی، بالینی و اقتصادی عظیمی دارد. واکسنی امن و از قبل در دسترس که وقوع را کاهش دهد یا پیشرفت را کند کند میتواند بهعنوان یکی از ستونهای استراتژیهای پیشگیری از زوال عقل بههمراه مداخلات سبک زندگی و مدیریت عوامل خطر عروقی مورد استفاده قرار گیرد.
اما تبدیل سیگنالهای مشاهدهای به سیاست نیازمند احتیاط است. سیاستگذاران قدرت و تکرارپذیری شواهد، بزرگی فایده در جمعیتهای مختلف، هزینه و عرضهٔ واکسنها و ملاحظات اولویتبندی واکسنها را ارزیابی خواهند کرد. از آنجا که واکسن زنده‑تضعیفشدهای که در برنامه ولز استفاده شد در افراد بسیار مسن یا دارای نقص ایمنی کارآیی کمتری دارد و واکسنهای بازترکیبی حفاظت بیشتری در برابر زونا ارائه میدهند، پژوهشهای آینده باید روشن کنند کدام نوع واکسن منفعت شناختی دارد، در چه گروههایی و در چه سنینی.
اولویتهای پژوهشی مطرحشده از تحلیل ولز عبارتاند از:
- کارآزماییهای بزرگ تصادفیشده که فرمولاسیونهای واکسن را با پیامدهای شناختی و بالینی مقایسه کنند.
- مطالعات مکانیزمی با استفاده از نشانگرهای زیستی التهاب عصبی، مارکرهای مایع مغزی‑نخاعی و تصویربرداری عصبی برای پیوند پاسخ ایمنی ضدویروسی به پاتولوژی مغز.
- مطالعات جمعیتی در محیطهای متنوع برای تایید قابلیت تعمیمپذیری در گروههای قومی و سیستمهای مراقبت بهداشتی مختلف.
- مدلسازی اقتصادی سلامت برای برآورد بازده احتمالی سرمایهگذاری در برنامههای واکسیناسیون هدفگیریشده برای پیشگیری از زوال عقل.
گلدتزر و همکاران در حال پیگیری تحلیلهای تکمیلی هستند و الگوهای حفاظتی مشابهی را در مجموعهدادههای ملی دیگر گزارش کردهاند. آنها همچنین به دنبال حمایت خیریهای برای راهاندازی یک کارآزمایی تصادفیشده هستند تا تعیین کنند آیا رابطهٔ حفاظتی مشاهدهشده علی است یا خیر. با توجه به یکبار بودن واکسیناسیون زونا و پروفایل ایمنی اثباتشدهاش، چنین کارآزماییای میتواند بهصورت عملگرایانه اجرا شود و — بهطور مهمی — سریعتر از بسیاری از کارآزماییهای پیشگیرانهٔ دیگر پاسخهای عملیاتی تولید کند.
Conclusion
تحلیل هدایتشده توسط استنفورد از اجرای برنامهٔ واکسیناسیون ولز شواهد اپیدمیولوژیک قویتری را به فرضیهٔ رو به رشد اضافه میکند: جلوگیری از فعالسازی مجدد ویروسهای نوروتروپیک ممکن است بار زوال عقل را کاهش دهد. در حالی که یافتهها از ثابت کردن علیّت بازمیمانند، طراحی آزمایش طبیعی، تحلیلهای حساسیت قوی و تکرار نتایج در مجموعهدادههای دیگر باعث میشود این سیگنال بهسختی نادیدهگرفتنی باشد. یک کارآزمایی تصادفیشده واضحترین راه برای تعیین این است که آیا واکسن زونا میتواند بهعنوان ابزار مقیاسپذیر در پیشگیری و مراقبت از زوال عقل بهکار رود، و با توجه به پاداش بالقوهٔ سلامت عمومی، چنین کارآزماییای اکنون در ردهٔ بالای دستورکار پژوهشگران و تأمینکنندگان بودجه قرار دارد.
منبع: scitechdaily
نظرات
پمپزون
نکته عملی: واکسنهای بازترکیبی جدید بهترن، پس هر RCT باید فرمولاسیون رو هم بسنجه. بودجه و زمان مهمه، منتظر پیشرفتیم
مکس_ا
اگر واقعی باشه میتونه انقلاب تو پیشگیری باشه. اما چرا اثر در زنان قویتر دیده شده؟ این نکته خیلی جالبه، لازم بررسی بیشتره...
رضا
نتایج چشمگیرن ولی یه ذره بزرگنمایی شده به نظرم، مخصوصا تو رسانه. اول RCT بعد سیاستگذاری ، ساده است دیگه
تریپم
تحلیل ولز روش جالبی داره و تکرار در چند کشور قوت یافته رو نشون میده، با این حال علیّت هنوز اثبات نشده، مطالعات بیشتر لازمه
بیونیکس
تو بخش مراقبت دیدم بعد زونا بعضی بیمارها حافظهشون افت کرد، این خوندنیه. اما باید مکانیزم نشون داده شه، نه فقط آمار
توربو
معلومه؟ واقعا ۲۰٪ کمتر؟ این دادهها میتونن هنوز مغشوش باشن، مخصوصا تو ثبت تشخیصها. کسی نسخه اصلی مقاله رو دیده؟
کوینپ
معقول بهنظر میاد، مخصوصا اگه التهاب عصبی کم شه. ولی شواهد هنوز خامه، نباید زود نتیجه گرفت
اتمویو
وای، یعنی واکسن زونا ممکنه ریسک زوال عقل رو کم کنه؟ عجیب ولی امیدوارکنندهست... کاش زودتر RCT بیاد و تکلیف روشن شه 🙂
ارسال نظر