8 دقیقه
یافتههای جدید آزمایشگاهی نشان میدهد که یک گروه دارویی پرکاربرد در درمان دیابت نوع 2 — سولفونیلاورهها — ممکن است بهطور غیرمنتظرهای سلولهای پانکراس را که هدف حمایت آنها هستند تضعیف کنند. بهجای آنکه تنها موجب ترشح انسولین شوند، قرارگیری طولانیمدت در معرض این داروها بهنظر میرسد سلولهای بتا را به سمت حالتی غیرعملکردی سوق میدهد؛ این میتواند توضیحی برای کاهش اثربخشی تدریجی این داروها در طول زمان ارائه دهد.
چگونه یک درمان دیرینه میتواند نتیجهٔ معکوس دهد
سولفونیلاورهها که از دههٔ 1950 تجویز میشوند، همچنان جزو رایجترین درمانهای خوراکی برای دیابت نوع 2 هستند. نامهای آشنا شامل گلیمِپیرید (Amaryl)، گلیپیزید (Glucotrol) و گلیبُراید (که با نام گلیبنکلامید یا glibenclamide نیز شناخته میشود) میشوند. اثر فوری آنها قابلفهم است: با بستن کانالهای پتاسیم حساس به ATP (KATP) در سلولهای بتای پانکراس، فعالیت الکتریکی سلولی را تحریک کرده که منجر به ترشح انسولین و کاهش گلوکز خون میشود.
با این حال، مطالعهٔ مشترکی به سرپرستی پروفسور Eduard Montanya از دانشگاه بارسلونا و با مشارکت مؤسسات IDIBELL، بیمارستان Bellvitge و CIBERDEM، یک پیامد بلندمدت کمتر آشکار را برجسته میکند. پژوهشگران با استفاده از سلولهای بتای انسانی سالم که در شرایط گلوکز نرمال کشت شده بودند، تأثیر گلیبنکلامید را بررسی کردند و الگوی کاهش عملکرد سلولی را مشاهده نمودند که با گذشت زمان تشدید میشد.
کشفهای کلیدی: از دست دادن هویتی سلولی، تغییرات ژنی و استرس شبکه آندوپلاسمی
تیم تحقیقاتی سه اثر متقابل را پس از قرارگیری طولانیمدت در معرض دارو گزارش کرده است: کاهش بیان ژنهای ضروری برای تولید و ترشح انسولین (از جمله ژن انسولین)، افزایش نرخ مرگ سلولی بتا و کاهش توانایی سلولها برای ترشح انسولین در پاسخ به گلوکز. بهعبارت دیگر، سلولها زنده باقی میماندند اما کارا نبودند — پدیدهای که دانشمندان آن را «از دست رفتن هویت سلولی» یا de-differentiation مینامند.
از منظر مکانیکی، این مطالعه بخشی از این فقدان هویتی را به استرس شبکه آندوپلاسمی (ER stress) مرتبط میداند. شبکهٔ آندوپلاسمی محلی درون سلول است که بسیاری از پروتئینها در آن تا میشوند و فرآوری میشوند؛ هنگامی که این ساختار دچار بار اضافی یا اختلال میشود، مسیرهای استرس فعال شده که میتواند تولید پروتئین را مختل کرده و به اختلال عملکرد یا مرگ سلولی منجر شود. تحریک طولانیمدت توسط سولفونیلاورهها بهنظر میرسد سلولهای بتا را به این حالت پر استرس سوق میدهد و نقش تخصصی آنها را تضعیف میکند.
این یافتهها با مشاهدات بالینیای که بهعنوان «شکست ثانویه سولفونیلاوره» (secondary sulphonylurea failure) شناخته میشوند همخوانی دارد؛ یعنی از دست رفتن تدریجی کنترل قند خون پس از موفقیت اولیه با این داروها. اگر سلولهای بتا در حال de-differentiate شدن یا از دست دادن شاخصهای عملکردی باشند، این میتواند توضیح دهد که چرا اثربخشی بلندمدت کاهش مییابد و چرا در مقایسه با برخی از درمانهای جدیدتر دیابت، پیامدهای نامطلوب بیشتری ممکن است تجمع یابد.
زمینهٔ علمی و پیامدها برای درمان
دیابت نوع 2 از دو مشکل اصلی ناشی میشود: مقاومت محیطی به انسولین (insulin resistance) و کاهش پیشروندهٔ عملکرد سلولهای بتا. بهطور تاریخی، توجه به مرگ سلولی (آپوپتوز) بهعنوان عامل اصلی کاهش تولید انسولین معطوف بوده است. تحقیقات اخیر، از جمله همین مطالعه، تصویر دقیقتری ارائه میدهند: همهٔ سلولهای بتای ناکارآمد مرده نیستند؛ بسیاری به حالت کمتر تخصصیافتهای بازمیگردند که در آن دیگر ژنهای لازم برای حس کردن گلوکز و تولید انسولین را بهطور کافی بیان نمیکنند.
این تمایز اهمیت بالینی دارد. مرگ سلولی معمولاً برگشتناپذیر است، اما از دست رفتن هویت سلولی ممکن است قابلبرگشت باشد اگر سیگنالهایی که محرک de-differentiation هستند شناسایی و اصلاح شوند. تیم دانشگاه بارسلونا به این احتمال تأکید میکند: درک اینکه چگونه سولفونیلاورهها استرس ER و سرکوب ژنی ایجاد میکنند میتواند راهبردهایی را نشان دهد که هویت سلولی بتا را محافظت یا حتی بازسازی کند.
- کوتاهمدت: سولفونیلاورهها با مهار کانالهای KATP ترشح انسولین را تحریک میکنند.
- بلندمدت: قرارگیری پایدار ممکن است استرس شبکه آندوپلاسمی را افزایش دهد، بیان ژنهای بتا را سرکوب کند و ترشح انسولین را کاهش دهد.
- تأثیر بالینی: کاهش اثربخشی دارو و احتمال تسریع پیشرفت دیابت در برخی بیماران.
این نتایج برای بیماران و پزشکان چه معنا دارد
این نتایج آزمایشگاهی به این معنا نیست که سولفونیلاورهها باید فوراً کنار گذاشته شوند؛ این داروها برای بسیاری از بیماران مؤثر و مقرونبهصرفه باقی میمانند. اما این مطالعات دلیلی قویتر برای برنامهریزی درمانی شخصیسازیشده و پایش طولانیمدت فراهم میکند. پزشکان ممکن است بیش از پیش بین کاهش سریع قند خون، خطر افت قابل توجه قند خون (هیپوگلیسمی) و اثرات احتمالی بر سلامت سلولهای بتا توازن برقرار کنند.
تحقیقات بالینی بیشتر برای تأیید اینکه مشاهدات آزمایشگاهی چگونه به نتایج بیماران ترجمه میشود ضروری است. پرسشهای مهمی همچنان بیپاسخ ماندهاند: آیا برخی سولفونیلاورهها نسبت به دیگران خطر بیشتری دارند؟ آیا دوز، طول مدت درمان یا عوامل فردی بیمار (مانند سن، وزن، مدت زمان بیماری و ژنتیک) ریسک را تغییر میدهند؟ آیا ترکیب درمانها میتواند استرس ER را کاهش دهد یا به بازتمایز (re-differentiation) سلولهای بتای از دسترفته کمک کند؟
علاوه بر این، بحث بالینی باید شامل رویکردهایی برای پایش عملکرد سلولی در بیماران هم باشد؛ برای مثال اندازهگیریهای پیشرفتهٔ پروفایل ژنی، نشانگرهای زیستی استرس ER یا روشهای تصویربرداری پانکراس که بتوانند تغییرات عملکردی یا ساختاری سلولهای بتا را در طول زمان دنبال کنند. این نوع دادهها میتواند به تصمیمگیری در مورد ادامه یا تغییر رژیم درمانی کمک کند و استراتژیهایی مبتنی بر حفظ سلامت سلولی شکل دهد.
دیدگاههای کارشناسی
«امکان اینکه داروهای معمولاً تجویزشده هویت سلولهای بتا را تغییر دهند، نحوهٔ تفکر ما دربارهٔ پیشرفت دیابت را بازتعریف میکند،» میگوید دکتر Lina Herrera، اندوکرینولوژیست و پژوهشگر دیابت که در این مطالعه مشارکت نداشت. «این پیشنهاد میکند که هدف ما نباید تنها کنترل قند خون باشد، بلکه حفظ یکپارچگی عملکردی پانکراس نیز باید در کانون توجه قرار گیرد. این درها را بهروی درمانهایی باز میکند که بر تابآوری و بازیابی سلولی تمرکز دارند، نه فقط کاهش علائم قندی.»
جهتهای تحقیق فعلی شامل غربالگری عوامل و داروهایی است که استرس ER را کاهش میدهند، بررسی این موضوع که آیا برنامههای دوزدهی متناوب (intermittent dosing) میتواند آسیب را کمتر کند، و آزمون رویکردهایی برای بازبرنامهریزی سلولهای de-differentiated به حالت سالم است. پروفایلینگ بیان ژن و تحلیلهای تکسلولی (single-cell RNA-seq) نقش مهمی در نقشهبرداری از جمعیتهای سلولی آسیبپذیر و مسیرهای مولکولی مرتبط خواهند داشت.
از منظر ترجمه به بالین (translational research)، آزمایشهای پیشبالینی بر روی مدلهای حیوانی و نیز نمونههای بافتی انسانی بیشتر لازم است تا بتوان رابطهٔ علت و معلولی بین مصرف سولفونیلاوره و تغییرات هویتی سلولی را تثبیت کرد. علاوه بر آن، کارآزماییهای بالینی تصادفی و طولی با پارامترهای بیولوژیک و عملکردی میتوانند نشان دهند که آیا تغییرات آزمایشگاهی منجر به پیامدهای بالینی معنادار مانند کاهش طولانیمدت تولید انسولین، افزایش نیاز به درمانهای تزریقی یا افزایش عوارض مرتبط با دیابت میشوند یا خیر.
نتیجهگیری
یافتههای جدید یک مکانیزم زیستی مهم اضافه میکنند که ممکن است توضیح دهد چرا اثربخشی سولفونیلاورهها در طول زمان کاهش مییابد: با ترویج استرس شبکه آندوپلاسمی و تضعیف برنامههای ژنی که سلولهای تولیدکنندهٔ انسولین را تعریف میکنند، این داروها ممکن است انتقال به سوی سلولهای غیرعملکردی را تسریع کنند. واکنش بالینی فوری باید محتاطانه و نه دلهرهآور باشد؛ اما این مطالعه بر ضرورت تفکر بلندمدتتر در درمان دیابت و تدوین راهبردهایی برای محافظت یا بازیابی هویت سلولهای بتا تأکید میکند. تحقیقات ترجمهای و کارآزماییهای بالینی مداوم مشخص خواهند کرد که چگونه این بینشهای آزمایشگاهی باید روی نسخهنویسی داروها و راهنماییهای بالینی تأثیر بگذارند.
منبع: scitechdaily
نظرات
کوینکس
این یافته جالبه ولی تا وقتی کارآزمایی بالینی نیاد، نریم سرعتی نسخه عوض کنیم، تبلیغ همیشه نباید ملاک باشه
مهدی
خوب نتیجه گرفتیم؛ کنترل قند فقط یکی از اهدافه. باید فکر بلندمدت باشیم، پایش عملکرد پانکراس مهمه
بیونیکس
من سابقه کار با بیماران دیابتی دارم، دیدم بعضیها بعد سالها قرص جواب کمتر میده، حالا یه دلیل احتمالی پیدا شد، خوبه!
رودکس
وای! واقعا؟ یعنی دارویی که دههها استفاده میشه ممکنه سلولای بتا رو خسته کنه… ترسناکه. امیدوارم دنبال راه چاره باشن، دلم برا بیمارها میسوزه
ارسال نظر