8 دقیقه
هر نورون در مغز مبتلایان به آلزایمر تسلیم نمیشود. بعضی از سلولها مقاومت نشان میدهند؛ آنها در برابر محاصرهٔ زیستشیمیایی دوام میآورند در حالی که سلولهای مجاور زیر وزن پروتئینهای نادرست تاخورده فرومیریزند. این مقاومت مدتها یک کنجکاوی علمی بود؛ اکنون یک جستوجوی مبتنی بر CRISPR در نورونهای انسانی، تیم مولکولیای را نشان داده است که بهطور فعال تاو سمی را برچسبگذاری و حذف میکند تا مانع از خفگی سلول شود.
مدافعان پنهان درون نورونهای انسانی
پروتئینهای تاو نقش دوگانه دارند. در سلولهای سالم آنها میکروتوبولها را تثبیت میکنند و به انتقال مواد غذایی و اندامکها در امتداد آکسونها کمک میکنند. اما زمانی که شکل فضایی آنها دچار اختلال میشود، مولکولهای تاو به هم میچسبند و تجمعاتی را تشکیل میدهند که با تشدید نورودژنراسیون همراه است. میزان خوشهسازی تاو با شدت بیماری در آلزایمر، دمانس فرونتوتمپورال و اختلالات مرتبط همبستگی دارد.
برای یافتن دلیل اینکه چرا برخی از نورونها در برابر تبدیل سمی تاو مقاومت میکنند، تیمهایی در UCLA Health و UCSF روش جاهطلبانهای را به کار گرفتند: یک صفحهنمایش ژنومی کامل بر پایهٔ CRISPR در نورونهایی که از سلولهای بنیادی انسانی رشد داده شده بودند. این نورونها نورونهای آزمایشگاهی عادی نبودند؛ آنها جهش بیماریزا واقعی MAPT V337M را حمل میکردند که شناخته شده است موجب میشود تا تاو تمایل بیشتری به پذیرفتن «تاخوردگی آلزایمری» مضر پیدا کند. این نکته اهمیت دارد؛ سلولهایی با پسزمینهٔ پاتولوژیک واقعی مکانیزمهایی را آشکار میکنند که احتمال بیشتری دارد در انسانها اهمیت داشته باشند، در مقایسه با نتایج حاصل از سیستمهای مصنوعی.
«ما از نورونهای انسانی استفاده کردیم که یک جهش واقعی ایجادکنندهٔ بیماری را حمل میکردند،» آوی ساملسون، نویسندهٔ اول مقاله و استاد کمکی در UCLA Health، گفت. «این سلولها بهطور طبیعی تفاوتهایی در پردازش تاو دارند که به ما اطمینان میدهد مکانیزمهایی که شناسایی کردیم مرتبط با بیماری انسانی هستند.»
نحوهٔ عملکرد صفحهنمایش
در عمل، پژوهشگران بهصورت تکی حدود ۲۰٬۰۰۰ ژن را غیرفعال کردند و مشاهده نمودند کدام تغییرات باعث میشود تا تاو بیشتر یا کمتر تجمع کند. مقیاس کار چشمگیر بود: بیش از هزار ژن بر انباشت تاو تأثیر داشتند و مسیرهایی را نشان دادند که مطالعات ارتباط ژنتیکی به تنهایی آنها را نادیده گرفته بودند. این قدرت آزمایشهای عملکردی است — اهمیت ندارد که کدام ژنها حضور دارند، بلکه مسئله این است که آنها در درون نورون چه کاری انجام میدهند.
مارتین کمپمن، نویسندهٔ ارشد مطالعه در UCSF، بر نوآوری این رویکرد تأکید کرد: «برای اولین بار توانستیم نورونهای انسانی را برای پیدا کردن ژنهایی که مقاومت آنها در برابر تاو را تعیین میکنند، صفحهنمایش کنیم.» آن لنز عملکردی یک ستارهٔ غیرمنتظره را نشان داد: یک کمپلکس لیگاز یوبیکوئیتین که به آن CRL5SOCS4 اطلاق میشود.
CRL5SOCS4 مانند یک سرپرست کنترل کیفیت عمل میکند. این کمپلکس برچسبهای مولکولی — مولکولهای یوبیکوئیتین — را به تاو معیوب متصل میکند و آن پروتئینها را برای تخریب توسط پروتئازوم، دستگاه بازیافت پروتئین سلول، علامتگذاری میکند. سلولهایی که سطوح بالاتری از CRL5SOCS4 را در بافت مغزی پس از مرگ انسان نشان دادند، در اطلس مغزی بیماری آلزایمر سیاتل نیز بقا بیشتری نشان دادند که کشف آزمایشگاهی را به بیماری انسانی پیوند میزند.
ارتباطها با میتوکندری، استرس اکسیداتیو و نشانگرهای زیستی
تمام مشکلات تاو از ژنهای تاو نشأت نمیگیرد. صفحهنمایش همچنین ژنهای مرتبط با میتوکندری را علامتگذاری کرد. وقتی پژوهشگران عملکرد میتوکندری را مختل کردند، نورونها قطعاتی از تاو تولید کردند — تکههای کوچک پروتئین که شبیه قطعاتی هستند که در خون و مایع مغزی-نخاعی بیماران بهعنوان بیومارکرهای حساس آلزایمر اندازهگیری میشوند. علت چیست؟ میتوکندریهای معیوب در حین تولید انرژی استرس اکسیداتیو را افزایش میدهند و به نظر میرسد آسیب اکسیداتیو تاو را مستعد شکستگی و خوشهشدن بیشتر میکند.
تصور کنید پروتئازومها مانند ماشین خردکن یک کارخانه هستند. اگر این ماشین بهدلیل استرس اکسیداتیو بیش از حد گرم شود یا دچار گرفتگی گردد، پروتئینهای برچسبخورده تجمع مییابند. مطالعه نشان داد که اختلال در عملکرد پروتئازوم، یک مشکل قابلکنترل را به یک آبشار تبدیل میکند: قطعات نادرستپردازششدهٔ تاو تجمع مییابند، هستهٔ اولیهٔ خوشهها را تشکیل میدهند و آسیب نورونی را تسریع میکنند.
علاوه بر تأیید مسیرهای شناختهشده، صفحهنمایش تنظیمکنندههای غافلگیرکنندهای از سطح تاو را آشکار کرد — مسیرهای مولکولیای که دانشمندان باید آنها را باز کنند تا دقیقاً بفهمند چگونه تجمع را تعدیل میکنند. این یافتهها چند رشتهٔ پژوهشی را به هم میدوزند: آسیبپذیری ژنتیکی، کنترل کیفیت پروتئین (UPS و اتوفاژی)، متابولیسم انرژی و پاسخ سلولی به استرس اکسیداتیو. فهم تعاملات بین این مسیرها برای درک بیماری آلزایمر و بیومارکرهای مرتبط، از جمله فرمهای فسفریلهٔ تاو (مثل p-tau181 و p-tau217) ضروری است، چون این نشانگرها در مطالعات بالینی بهعنوان معیارهای حساس پیشرفت بیماری و پاسخ به درمان مطرحاند.
امکانات درمانی و موانع عملی
ایدهٔ درمانی فوری ساده است: تیم حفاظت شیمیایی خود مغز را تقویت کنیم. یک راه افزایش فعالیت CRL5SOCS4 است تا تاو پیش از آنکه هستهٔ خوشهها را شکل دهد، یوبیکوئیتینه و به سمت پروتئازوم هدایت شود. راه دیگر محافظت از پروتئازومها در برابر آسیب اکسیداتیو است تا سامانهٔ دفع سلولی حتی در شرایط استرس بالا به کار خود ادامه دهد.
این در عمل چگونه ممکن است؟ مولکولهای کوچک که تعامل بین CRL5SOCS4 و تاو را تثبیت میکنند میتوانند پاکسازی تاو را افزایش دهند. استراتژیهای آنتیاکسیدانی هدفگیریشده به پروتئازوم یا درمانهای میتوکندریایی که گونههای فعال اکسیژن (ROS) را کاهش میدهند ممکن است تولید قطعاتی از تاو که مستعد تجمع هستند را کم کنند. هر دو رویکرد با چالشهایی همراهاند: اختصاصیت بالا، رساندن دارو از سد خونی-مغزی، و جلوگیری از تأثیرات ناخواسته روی گردش پروتئینهای سالم. تغییر کنترلشدهٔ مسیرهای UPS ممکن است عواقب سمی غیراختصاصی داشته باشد، بنابراین نیاز به طراحی داروهای دقیق با انتخابپذیری مولکولی وجود دارد.
علاوه بر این، راهحلهای درمانی نیازمند مدلسازی در شرایط انسانی بالینی هستند: آزمایشهای حیوانی و سلولی تنها تا حدی میتوانند پیچیدگی مسیرهای پروتئینی، تنوع سلولی نورونها و تأثیر میکرومحیط التهابی را بازتولید کنند. بنابراین گامهای بعدی شامل توسعهٔ ترکیبات کوچک یا زیستداروها، آزمایش در مدلهای نورونی انسانی مشتق از بردارهای مختلف بیمار، و سپس آزمایشهای ایمنی و دوزیابی در مطالعات بالینی است.
مطالعه یک درس وسیعتر را نیز یادآوری میکند: زیستشناسی انسانی گاهی اوقات دفاعهای ظریف و کارآمدی را از پیش کدگذاری کرده است. به جای اختراع ماشینآلات جدید، شاید درمانها بتوانند آنچه را که فرگشت در اختیار گذاشته است تقویت کنند و از مکانیسمهای طبیعی محافظتی برای کاهش سرعت یا پیشگیری از زوال شناختی بهره ببرند.
بینش تخصصی
«این مقاله یک صفحهنمایش عملکردی قدرتمند را با سلولهای انسانی مرتبط با بیماری پیوند میدهد،» دکتر النا رویز، نوروبیولوژیستی در یک بیمارستان تحقیقاتی بزرگ که در این مطالعه دخیل نبود، میگوید. «گام ترجمهای — رفتن از شناسایی ژنها به مولکولهای کوچک که CRL5SOCS4 را تقویت میکنند یا پروتئازومها را محافظت میکنند — دشوار خواهد بود، اما مسیری متمرکزتر از تلاش برای پاکسازی هر تجمعی پس از شکلگیری آن ارائه میدهد.»
البته احساس فوریت نیز وجود دارد. پیر شدن جمعیت، اولویت بهداشت عمومی را برای مداخلات مؤثر در دمانس افزایش میدهد. اما کشف علم یک فرآیند غربالگری است: کدام اهرمهای مولکولی آنقدر تأثیرگذارند که قابلداروسازی باشند بدون اینکه آسیب فرعی گستردهای ایجاد کنند؟ این صفحهنمایش به چند اهرم امیدوارکننده اشاره کرده است. حالا کار تبدیل آن اهرمها به مداخلات ایمن و هدفمند و ارزیابی اینکه آیا تقویت مکانیسمهای مقاومت طبیعی میتواند فروکش یا تأخیر در نزول بالینی ایجاد کند، در پیش است.
در ادامهٔ مسیر پژوهشی، مهم است که یافتهها با دادههای اپیدمیولوژیک و بیومارکرهای بالینی همراستا شوند، تا مشخص شود آیا افزایش بیان CRL5SOCS4 یا حفاظت از پروتئازومها با کاهش نرخ پیشرفت بیماری یا بهبود شاخصهای زیستی همراه است. مطالعات آینده میتوانند شامل تحلیلهای بافتی گستردهتر، ارزیابی انواع مختلف تاو (از جمله ایزوفرمها و تغییرات پسترجمهای)، و بررسی تقاطع بین مسیرهای UPS و اتوفاژی باشند تا راهکارهای ترکیبی را بررسی کنند.
نکتهٔ پایانی این است که کشف مسیرهای محافظتی در نورونهای انسانی، بهویژه در پسزمینهٔ جهشهای بیماریزا مانند MAPT V337M، پنجرهٔ جدیدی برای هدفگذاری مولکولی باز میکند. این امر هم از نظر درک زیربنایی بیماری آلزایمر و هم از منظر توسعهٔ درمانهای مبتنی بر مکانیسم و زیستعلامتها اهمیت دارد.
منبع: sciencealert
نظرات
شبگرد
خوبه اما به نظرم مقاله یه کم اغراق میکنه؛ صفحهنمایش قویه ولی مسیر ترجمه به کلینیک پر از چالهان... باید صبور باشیم
حسن_ک
خلاصه اینکه بدن خودمون کلی ابزار دفاعی داره، باید یاد بگیریم ازش استفاده کنیم. ولی ریسکها رو دست کم نگیرین، ساده نیست.
حامد
تو آزمایشگاه ما هم وقتی میتوکندری به هم میریزه، تاو تمایل به خرد شدن و تجمع داره؛ خوشحالم این مسیرها تأیید شد، اما تبدیلش به دارو زمان میبره
بیوژن
این واقعاً تو انسان جواب میده؟ مدل MAPT V337M خوبه ولی آیا تو جمعیتهای مختلف هم قابل تعمیمه؟ شک دارم...
کوینکس
منطق داره، هدف گرفتن کیفیت کنترل پروتئین بهتر از پاکسازی بعد از تجمعه. اما رساندن دارو از سد خونی-مغزی داستانیه، واقعا سخت.
دیتاچپ
واااای، یعنی نورونها خودشون یه جبهه دفاعی دارن؟ ایدهٔ تقویتِ CRL5SOCS4 خیلی امیدبخشه، ولی چطور به مغز میرسن داروها؟
ارسال نظر