نقش میکروگلیاهای چرب در تشدید ام اس پیشرونده شدید

یک متخصص مغز و اعصاب به بافت رنگ‌آمیزی‌شده نگاه می‌کند و چیزی نگران‌کننده می‌بیند: سلول‌های ایمنی که با قطرات روشن و چرب متورم شده‌اند و در لبه‌های رشته‌های عصبی آسیب‌دیده تجمع یافته‌اند. این‌ها مظنونان معمول التهاب نیستند. آن‌ها میکروگلیا هستند، گروه پاکسازی مغز، که به سلول‌های به‌اصطلاح کف‌آلود و اشباع از چربی تبدیل شده‌اند.

وقتی پاکسازی به مشکل تبدیل می‌شود

مولتیپل اسکلروزیس یا ام اس می‌تواند هم‌زمان شبیه چند بیماری مختلف به نظر برسد. در برخی افراد، این بیماری به‌آرامی پیش می‌رود و اجازه می‌دهد فرد دهه‌ها زندگی نسبتا عادی داشته باشد. اما در برخی دیگر، به‌سرعت پیشرفت می‌کند و در مدت کوتاهی توانایی حرکت و عملکردهای روزمره را از بین می‌برد. پژوهش تازه‌ای از هلند به یک دلیل احتمالی برای جدا شدن این مسیرها اشاره می‌کند: میکروگلیاهای سرشار از لیپید شاید فقط تماشاگر نباشند. آن‌ها ممکن است محرک‌های فعال شدیدترین مسیرهای بیماری باشند.

این مطالعه بافت مغز پس از مرگ ۲۸ فرد مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس پیشرونده ثانویه را بررسی کرد و آن را با نمونه‌های ۱۰ فرد بدون این بیماری مقایسه کرد. تیم پژوهشی با استفاده از روش‌های لایه‌ای پروفایل‌سازی که نقشه‌برداری پروتئین، تحلیل چربی و سنجش فعالیت ژن را ترکیب می‌کنند، تصویری یکپارچه از سلول‌ها درون ضایعات ام اس ساخت؛ همان نواحی‌ای که در آن‌ها غلاف میلین، پوشش عایق رشته‌های عصبی، مورد حمله قرار گرفته است.

تصاویر ضایعات ام اس همراه با میکروگلیای کف‌آلود. پیکان‌های قرمز، حفره‌های پر از چربی با اندازه رو به افزایش را از چپ به راست درون سلول‌های ایمنی نشان می‌دهند. 

یافته آن‌ها این بود: مغز بیمارانی که پیشرفت سریع‌تر و شدیدتری داشتند، تعداد بیشتری از این میکروگلیاهای انباشته از چربی را در خود جای داده بود. اما تعداد به‌تنهایی همه ماجرا نبود. میکروگلیاهای کف‌آلود یک نمایه مولکولی متمایز نشان دادند: آنزیم‌های متفاوت، امضاهای پروتئینی تغییر یافته و مسیرهای متابولیک که به جای ترمیم، به سمت مدیریت لیپیدها منحرف شده بودند.

داده‌ها درباره سازوکار چه می‌گویند

در نگاه اول، میکروگلیاها به محل آسیب می‌رسند تا بقایا را پاک کنند و به بازسازی کمک کنند. در ضایعات ام اس، این بقایا شامل میلین است؛ همان عایق چربی که سلول‌های عصبی برای انتقال پیام‌ها به آن وابسته‌اند. پژوهش جدید از یک نقطه عطف سخن می‌گوید. میکروگلیاهایی که میلین را می‌بلعند، شروع به انباشت قطرات لیپیدی می‌کنند. وقتی بیش از حد بارگیری می‌شوند، تعادل عملکردی آن‌ها تغییر می‌کند. به جای کمک به فروکش التهاب و ترمیم بافت، عواملی ترشح می‌کنند که التهاب را ادامه می‌دهد و ترمیم را مختل می‌کند.

دان فان در فلیت از دانشگاه لیدن، نویسنده اصلی مطالعه، می‌گوید: «ما می‌بینیم این سلول‌ها تلاش می‌کنند پاکسازی انجام دهند، اما از چربی اشباع می‌شوند. وقتی بیش از حد بارگیری می‌شوند، توانایی آن‌ها برای پشتیبانی از ترمیم کاهش می‌یابد و ممکن است به ایجاد محیطی آسیب‌زا در اطراف ضایعات کمک کنند.»

این تیم به بافت انسانی بسنده نکرد. در یک مدل موشی که ویژگی‌هایی از ام اس را تقلید می‌کند، پژوهشگران یکی از آنزیم‌هایی را هدف قرار دادند که در میکروگلیاهای کف‌آلود فعالیت ویژه‌ای داشت. وقتی این آنزیم مهار شد، ترمیم ضایعه بهبود یافت. این مداخله یک پیوند مستقیم و قابل آزمون میان تغییر متابولیسم لیپیدی میکروگلیا و پیامدهای بدتر بافتی ارائه می‌دهد.

مطالعات موشی و یک هدف بالقوه برای دارودرمانی

• آزمایش‌های حیوانی نشان دادند وقتی فعالیت آنزیم کاهش یافت، ترمیم میلین بهتر شد.
• این موضوع نشان می‌دهد مسیرهای پردازش چربی درون میکروگلیا ممکن است برای تنظیم درمانی قابل هدف‌گیری باشند.

ام اس شدید با میکروگلیاهای انباشته از چربی و «کف‌آلود» مرتبط بود. 

پیامدها برای تشخیص و درمان

دو پیامد مهم مطرح می‌شود. نخست اینکه اگر میکروگلیاهای کف‌آلود نشانه یا علت افت سریع‌تر باشند، می‌توانند به نشانگر زیستی برای ام اس تهاجمی تبدیل شوند. پژوهشگران لیپیدهای مرتبط با این سلول‌ها را در مایع مغزی نخاعی شناسایی کردند؛ یافته‌ای که احتمال طراحی یک آزمایش برای شناسایی زودتر بیماران پرخطر در مسیر بیماری را مطرح می‌کند.

دوم اینکه درمان‌هایی که متابولیسم میکروگلیا را از انباشت زیان‌بار چربی دور کنند، یا عملکرد ترمیمی آن‌ها را بازگردانند، ممکن است سرعت پیشرفت بیماری را کاهش دهند. این ایده مکمل راهبردهای درمانی دیگر در ام اس است که بر مهار حمله ایمنی تمرکز دارند. در اینجا زاویه نگاه متابولیک است: اگر نحوه مدیریت چربی‌ها توسط سلول‌های ایمنی مقیم مغز را تغییر دهید، شاید رفتار آن‌ها را به سمت حفظ بافت تغییر دهید.

ترجمه بالینی این یافته‌ها هنوز مسیری پرپیچ‌وخم دارد. آنچه در موش‌ها جواب می‌دهد، اغلب در انسان موفق نمی‌شود. الگوی مدیریت لیپید در میکروگلیای انسانی پیچیده است و دستکاری متابولیسم می‌تواند اثرات گسترده‌ای در بدن داشته باشد. با این حال، این مطالعه سازوکاری منطقی و قابل آزمون ارائه می‌کند که می‌تواند توضیح دهد چرا برخی شکل‌های ام اس تا این اندازه پیوسته و بی‌وقفه آسیب‌زا هستند.

دیدگاه کارشناس

دکتر مایا سینگ، متخصص مغز و اعصاب و پژوهشگر ام اس در یونیورسیتی کالج لندن، می‌گوید: «این پژوهش بخشی از مسئله ام اس را به عنوان یک مسئله متابولیک بازتعریف می‌کند. اگر میکروگلیاها از پاک‌کننده‌های مفید به عوامل انباشته از لیپید و تقویت‌کننده التهاب تبدیل شوند، پس به درمان‌هایی نیاز داریم که تعادل آن‌ها را بازگرداند. این می‌تواند در کنار تنظیم ایمنی و محافظت عصبی، مسیر تازه‌ای باشد.»

امکان استفاده از نشانگرهای زیستی مایع مغزی نخاعی به‌ویژه وسوسه‌انگیز است. یک آزمایش ساده که بیماران در معرض خطر پیشرفت سریع را مشخص کند، تصمیم‌گیری بالینی را تغییر می‌دهد. چنین آزمایشی می‌تواند زمان‌بندی و شدت درمان را هدایت کند، پایش بیمار را هدفمندتر سازد و حتی بیماران را برای کارآزمایی‌های بالینی داروهای هدف‌گیرنده متابولیسم دسته‌بندی کند.

نتیجه‌گیری

کشف میکروگلیاهای کف‌آلود و اشباع از چربی در مولتیپل اسکلروزیس شدید، هم توضیح ارائه می‌دهد و هم امید. این یافته یک مسیر زیستی محتمل برای افت سریع‌تر را توضیح می‌دهد و اهداف تازه‌ای را برای مداخله برجسته می‌کند: آنزیم‌ها و مسیرهایی که پردازش لیپید را در سلول‌های ایمنی مقیم مغز کنترل می‌کنند. حرکت از نقشه‌های بافتی تا درمان‌های تاییدشده زمان می‌برد و مطالعات بالینی دقیق ضروری خواهد بود. با این حال، این پژوهش خط تازه‌ای از پرسشگری را در بیماری‌ای می‌گشاید که مدت‌ها در برابر توضیح کامل چرایی تفاوت مسیرهایش مقاومت کرده است.

پرسش‌های مرتبط همچنان باقی است. میکروگلیاهای کف‌آلود از چه زمانی ظاهر می‌شوند؟ آیا در همه موارد علت هستند یا پیامد؟ آیا عوامل سبک زندگی یا داروهای موجود می‌توانند بر متابولیسم لیپیدی میکروگلیا اثر بگذارند؟ پاسخ به این پرسش‌ها به مطالعات طولی، نشانگرهای زیستی بهتر و در نهایت کارآزمایی‌های بالینی نیاز دارد.

برای بیماران و پزشکان، پیام کاربردی روشن است: پژوهشگران یک تغییر سلولی را شناسایی کرده‌اند که با پیامدهای بدتر همبستگی دارد و می‌توان آن را به‌صورت آزمایشی دستکاری کرد. این یک گام مشخص به سوی رویکردهای دقیق‌تر در مراقبت از ام اس است؛ رویکردهایی که مداخله‌ها را با ویژگی‌های زیستی محرک بیماری هر بیمار هماهنگ می‌کنند.