کشف مسیر پنهان ساخت نیکوتین در گیاه تنباکو و داروسازی

برای دویست سال، نیکوتین مانند شبحی درون تنباکو رفتار می‌کرد، اثراتش همه‌جا دیده می‌شد اما منشأ آن از نگاه دانشمندان پنهان مانده بود. اکنون پژوهشگران سرانجام پرده را کنار زده‌اند و نه فقط بازیگران این فرایند، بلکه هماهنگی دقیق ساخت این مولکول را آشکار کرده‌اند.

ماجرا با یک حدس ژنتیکی آغاز شد. گروه‌هایی در بریتانیا و دانمارک ژنوم تنباکوی کشت‌شده، یعنی نیکوتیانا تاباکوم، را بررسی کردند و به‌دنبال خوشه‌هایی از ژن‌ها گشتند که هم‌زمان با ژن‌های از پیش مظنون در تشکیل نیکوتین فعال می‌شدند. الگویی که یافتند چشمگیر بود: ژن‌هایی که کنار هم قرار داشتند، به‌صورت گروهی روشن می‌شدند و آنزیم‌هایی تولید می‌کردند که به نظر می‌رسید در یک زنجیره شیمیایی مشترک با هم کار می‌کنند.

این آنزیم‌ها خالص‌سازی شدند و ابتدا در لوله‌های آزمایش و سپس دوباره درون گیاهان زنده آزموده شدند. نتیجه کاملاً روشن بود. دو عامل تازه شناسایی‌شده با نام‌های NaGR و NicGS همراه با دیگر اجزای سلولی، نیکوتین را از واحدهای سازنده ساده به هم می‌دوزند: یک اسید آمینه که در ساخت پروتئین‌ها به کار می‌رود و یک ترکیب شبیه ویتامین. این گروه نشان داد که مسیر درون موجود زنده فعال است و به این ترتیب سازوکار مدت‌ها جست‌وجوشده زیست‌ساخت نیکوتین را اثبات کرد.

پس چرا این مسیر تا این اندازه طولانی پنهان مانده بود؟ چون گیاه تنباکو رد پای خود را مخفی می‌کند. در ابتدای زنجیره، یک مولکول گلوکز به‌طور موقت به قطعات در حال شکل‌گیری متصل می‌شود و آن‌ها را برای واکنش‌های بعدی آماده می‌کند. هنگامی که اسکلت نیکوتین ساخته شد، همان قند جدا می‌شود و ناپدید می‌گردد. این یک تردستی زیست‌شیمیایی دقیق است: گلوکز واکنش را ممکن می‌کند، سپس از میان می‌رود و رد چندانی برای شیمی‌دانان گذشته باقی نمی‌گذارد.

این مرحله گذرای قندی فراتر از یک کنجکاوی زیست‌شیمیایی است. همین موضوع توضیح می‌دهد که چرا مسیر تولید نیکوتین تا این اندازه دست‌نیافتنی بود و چرا روش‌های پیشین نتوانستند آن را دقیق شناسایی کنند. پژوهش‌های مستقل اخیر نیز این مونتاژ وابسته به گلوکز را تأیید کرده‌اند و در آزمایش‌های مختلف همان اتصال و جدا شدن زودگذر را نشان داده‌اند. در مجموع، این یافته‌ها گام‌های اصلی و اجزای کلیدی تولید نیکوتین در تنباکو را در اختیار ما می‌گذارند.

پیامدهای این کشف کاربردی و گسترده است. تنباکو فقط منبع سیگار نیست؛ برخی خویشاوندان آن، به‌ویژه نیکوتیانا بنتامیانا، در دامپزشکی و زیست‌پزشکی به ابزارهایی مهم در آنچه کشت مولکولی نامیده می‌شود تبدیل شده‌اند، یعنی گیاهانی که مهندسی می‌شوند تا پروتئین‌های درمانی و واکسن تولید کنند. با این حال، نیکوتین در این سامانه‌ها یک آلاینده است: از نظر زیستی فعال است و باید در مراحل فرآوری پایین‌دستی حذف شود.

اکنون که کلیدهای ژنتیکی و آنزیم‌ها نقشه‌برداری شده‌اند، دانشمندان می‌توانند دو مسیر متفاوت مهندسی زیستی را بررسی کنند. مسیر نخست، سرکوب یا تغییر جهت مسیر تولید نیکوتین است تا گیاهان مورد استفاده در تولید دارو، نیکوتین بسیار کم یا اصلاً نیکوتین تولید نکنند. تلاش‌های گذشته برای کاهش نیکوتین گاهی رشد گیاه را کند می‌کرد، اما داشتن اهداف دقیقی مانند NaGR و NicGS راه را برای ویرایش‌های ظریف‌تر باز می‌کند، تغییراتی که از آسیب جانبی به گیاه جلوگیری می‌کنند. مسیر دوم خلاقانه‌تر است: انتقال یا سازگار کردن ماشین مولکولی تشکیل نیکوتین در تنباکو برای ساخت ترکیبات ارزشمند دیگر و تبدیل یک عامل مزاحم قدیمی به ابزاری زیست‌ساختی برای تولید دارو.

بنجامین لیچمن از دانشگاه یورک، از سرپرستان این مطالعه، این کشف را نقطه عطفی در زیست‌شیمی گیاهی می‌داند. این یک پیشرفت در مقیاس انسانی است: دقیق، قابل توضیح و بلافاصله کاربردی. این گروه نتایج خود را در نیچر کامیونیکیشنز منتشر کرده‌اند و روش‌های آنان، یعنی ترکیب ژنومیک، جداسازی آنزیم و آزمون‌های عملکردی درون گیاهان، الگویی برای کشف مسیرهای متابولیکی پنهان دیگر ارائه می‌دهد.

هنوز جزئیاتی باقی مانده که باید روشن شود. اینکه این مسیر در محیط‌های مختلف و مراحل گوناگون رشد چگونه تنظیم می‌شود، همچنان یک پرسش باز است. همچنین پیش از آنکه کشت مولکولی کم‌نیکوتین به روالی رایج تبدیل شود، پژوهشگران باید نشان دهند که ویرایش‌های ژنتیکی سلامت گیاه یا بازده محصول را تضعیف نمی‌کنند. با این حال، تصویر کلی روشن است: دستور زیست‌شیمیایی از بطری بیرون آمده است.

اکنون این جعبه‌ابزار وجود دارد تا تصمیم بگیریم تنباکو در مرحله بعد چه چیزی بسازد، چه آن را از تولید یک مولکول اعتیادآور دور کنیم و چه شیمی آن را برای تولید داروهای نجات‌بخش به کار بگیریم. آزمایش‌های بعدی نشان خواهند داد صنعت گیاهی کدام مسیر را انتخاب می‌کند.