داروهای سرطان؛ امیدی تازه برای درمان آلزایمر در مغز

تصور کنید کلید یک در قفل‌شده را در خانه‌ای دیگر پیدا کنید. کاری که به نظر می‌رسد گروهی از پژوهشگران آمریکایی انجام داده‌اند، چیزی شبیه به همین است: دو دارویی که پیش‌تر در درمان سرطان به کار می‌رفتند، آسیب‌های شاخص آلزایمر را در مغز موش‌ها کاهش دادند و عملکرد حافظه را بهبود بخشیدند.

این داروها لتروزول، که معمولا برای سرطان پستان وابسته به هورمون تجویز می‌شود، و ایرینوتکان، داروی شیمی‌درمانی مورد استفاده در سرطان روده بزرگ و سرطان ریه، هستند. هر دو دارو از سوی نهادهای نظارتی آمریکا تأیید شده‌اند و همین موضوع یکی از موانع مهم برای آزمایش آن‌ها روی انسان را کوتاه‌تر می‌کند. با این حال، امیدبخشی در آزمایشگاه با اثبات اثربخشی در بیماران یکسان نیست. با وجود این، نتایج آن‌قدر چشمگیرند که بررسی دقیق‌تر را ضروری می‌کنند.

تیم آزمایشی کار خود را با یک پرسش دشوار آغاز کرد: کدام داروهای موجود می‌توانند تغییرات پیچیده بیان ژن را که آلزایمر در مغز ایجاد می‌کند، معکوس کنند؟ آن‌ها برای یافتن پاسخ به پایگاه‌های بزرگ داده‌های مولکولی و پرونده‌های بالینی دنیای واقعی رجوع کردند. نتیجه، شناسایی دو گزینه دارویی بود که در ترکیب با یکدیگر ظاهرا انواع مختلف سلول‌های آسیب‌پذیر را هدف قرار می‌دادند و آسیب‌شناسی شاخص این بیماری را کاهش می‌دادند.

استفاده از لتروزول و ایرینوتکان سطح پروتئین‌های تاو (سبز روشن) را در مغز موش‌ها کاهش داد. 

از داده‌کاوی تا رفتار موش‌ها

پژوهشگران از پروفایل‌های بیان ژن در مغزهای درگیر آلزایمر استفاده کردند و آن‌ها را در برابر «نقشه اتصال»، یک منبع عمومی که داروها را به تغییرات ژنی ناشی از آن‌ها مرتبط می‌کند، بررسی کردند. ایده در اصل ساده است: یافتن ترکیباتی که الگوهای بیان ژن مرتبط با بیماری را دوباره به سمت وضعیت طبیعی برگردانند. سپس این یافته‌های محاسباتی با پرونده‌های بالینی تطبیق داده شدند تا مشخص شود آیا بیمارانی که در معرض داروهای候 منتخب قرار گرفته‌اند، نشانه‌ای از کاهش خطر آلزایمر نشان داده‌اند یا نه.

مارینا سیروتا، زیست‌شناس محاسباتی دانشگاه کالیفرنیا در سان‌فرانسیسکو که بخشی از این پژوهش را هدایت کرده است، توضیح داد که ابزارهای آن‌ها برای مواجهه با پیچیدگی آلزایمر از طریق یکپارچه‌سازی چندین منبع داده طراحی شده‌اند. اعتبارسنجی متقاطع اهمیت زیادی داشت. مجموعه‌داده‌های مستقل روی همان اهداف دارویی همگرا شدند و این نشانه‌ها هنگام آزمایش در یک مدل موشی ژنتیکی آلزایمر نیز پابرجا ماندند.

در آزمایشگاه، داروها به صورت ترکیبی تجویز شدند. نتیجه، کاهش قابل توجه تجمعات تاو، همان کلاف‌های پروتئینی چسبنده مرتبط با اختلال عملکرد نورون‌ها، و بهبود قابل اندازه‌گیری در آزمون‌های یادگیری و حافظه در موش‌ها بود. تیم پژوهش این هم‌افزایی را به اختصاصیت نوع سلولی نسبت می‌دهد. به نظر می‌رسید لتروزول عمدتا روی نورون‌ها اثر می‌گذارد، در حالی که ایرینوتکان بر سلول‌های گلیال، مانند میکروگلیا یا آستروسیت‌ها، تأثیر داشت؛ سلول‌هایی که بیش از پیش به عنوان بازیگران کلیدی در تخریب عصبی شناخته می‌شوند.

یادونگ هوانگ، عصب‌پژوه دانشگاه کالیفرنیا در سان‌فرانسیسکو و مؤسسه‌های گلادستون، گفت: «آلزایمر احتمالا نتیجه تغییرات متعدد در بسیاری از ژن‌ها و پروتئین‌هاست که در کنار هم سلامت مغز را مختل می‌کنند.» کشف دارو به شیوه سنتی اغلب یک پروتئین واحد را هدف می‌گیرد. این مطالعه به سوی درمان‌های ترکیبی اشاره دارد که می‌توانند هم‌زمان چندین مسیر مختل‌شده را هدف قرار دهند.

این رویکرد با دیدگاهی نوظهور در درمان‌های عصبی همسو است: موفقیت در درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری ممکن است به تنظیم هماهنگ نورون‌ها، پاسخ‌های ایمنی و عوامل عروقی یا متابولیک در مغز نیاز داشته باشد.

دیدگاه کارشناسی

دکتر لیلا مورنو، متخصص مغز و اعصاب و پژوهشگر ترجمانی که وابستگی به این مطالعه ندارد، می‌گوید: «استفاده دوباره از داروهای تأییدشده سرطان جذاب است، زیرا ما از قبل اطلاعات زیادی درباره دوز مصرف و عوارض آن‌ها داریم. اما داروهای سرطان می‌توانند عوارض جانبی جدی داشته باشند. انتقال این یافته‌ها به درمان انسانی به این بستگی دارد که آیا می‌توان رژیم‌های مؤثر و کم‌خطرتر را برای سالمندان مبتلا به آلزایمر شناسایی کرد یا نه.»

مورنو بر موانع عملی تأکید می‌کند: «مدل‌های موشی مفیدند، اما پیچیدگی کامل آلزایمر انسانی را بازتاب نمی‌دهند، به‌ویژه وقتی پای سالمندی، بیماری‌های همراه و تحمل بلندمدت داروهای شیمی‌درمانی در میان باشد. کارآزمایی‌های بالینی به طراحی دقیق و انتخاب سنجیده بیماران نیاز خواهند داشت.»

عوارض جانبی موضوعی جزئی نیست. لتروزول هورمون‌ها را تنظیم می‌کند و می‌تواند باعث کاهش تراکم استخوان و آثار دیگر شود؛ ایرینوتکان نیز با سمیت گوارشی و سرکوب مغز استخوان مرتبط است. هر راهبرد استفاده مجدد از دارو باید این خطرات را در برابر مزایای احتمالی شناختی بسنجد و بررسی کند که آیا دوزهای پایین‌تر یا برنامه‌های مصرف متناوب می‌توانند اثربخشی را حفظ کنند و در عین حال ایمنی را بهبود دهند.

تیم پژوهش کارآزمایی‌های بالینی را به عنوان گام بعدی پیشنهاد می‌کند، احتمالا با طبقه‌بندی بیماران بر اساس پروفایل بیان ژن هر فرد. شخصی‌سازی درمان می‌تواند دامنه درمان را به بیمارانی محدود کند که بیشترین احتمال بهره‌مندی را دارند و مواجهه غیرضروری با خطر را برای افرادی که بعید است پاسخ دهند، کاهش دهد.

در حال حاضر بیش از ۵۵ میلیون نفر در سراسر جهان با آلزایمر زندگی می‌کنند؛ رقمی که با سالمندتر شدن جمعیت‌ها انتظار می‌رود به شدت افزایش یابد. اگر داروهای موجود بتوانند با ایمنی و اثربخشی دوباره به کار گرفته شوند، تأثیر آن بر سلامت عمومی بسیار بزرگ خواهد بود. با این حال، مسیر از موش تا دارو برای انسان طولانی است و با شکست‌های فراوان همراه بوده است.

این مطالعه در مجله Cell منتشر شده است. این پژوهش تلاشی دقیق و داده‌محور برای استفاده مجدد از داروهای شناخته‌شده در برابر بیماری‌ای است که بسیاری از درمان‌های تک‌هدفه را ناکام گذاشته است. این که آیا این ترکیب خاص از آزمون سخت کارآزمایی بالینی سربلند بیرون خواهد آمد یا نه، هنوز مشخص نیست؛ اما روش به‌کاررفته، یعنی یکپارچه‌سازی امضاهای مولکولی با داده‌های واقعی بیماران، مسیری عمل‌گرایانه برای کشف سرنخ‌های درمانی غیرمنتظره ارائه می‌دهد.