کشف نقش آنزیم آسیب دیده در تشدید بیماری آلزایمر

یک آنزیم بسیار کوچک و آسیب‌دیده ممکن است نیروگاه‌های مغز را از کار بیندازد و نورون‌ها را به سوی فروپاشی سوق دهد. این نتیجه‌گیری بحث‌برانگیز حاصل پژوهش تیمی به سرپرستی مؤسسه فناوری فدرال زوریخ است؛ تیمی که زنجیره‌ای غیرمنتظره از رویدادها را از یک پروتئین بدتاخورده تا سلول‌های مغزی دچار کمبود انرژی دنبال کرد و مهم‌تر از همه نشان داد که می‌توان این روند را در موش‌ها متوقف کرد.

از نگهبان عادی تا خرابکار مولکولی

جی‌آرکی ۲، مخفف کیناز ۲ گیرنده جفت‌شونده با پروتئین جی، در حالت طبیعی به سلول‌ها کمک می‌کند استرس را مدیریت کنند و تعادل پیام‌رسانی سلولی را حفظ کنند. می‌توان آن را شبیه پلیس راهنمایی و رانندگیِ واکنش‌های سلولی دانست. اما پروتئین‌ها همیشه درست عمل نمی‌کنند. پژوهشگران شکل تغییریافته و غیرفعالی از جی‌آرکی ۲ را شناسایی کردند که وظایف محافظتی خود را انجام نمی‌دهد. این شکل معیوب در عوض در میتوکندری‌ها، یعنی اندامک‌هایی که بخش عمده انرژی سلول را تولید می‌کنند، تجمع پیدا می‌کند.

این تیم، هم مدل‌های موشی بیماری آلزایمر و هم نمونه‌های بافت مغز انسان را بررسی کرد و به دنبال شکل فعال و غیرفعال جی‌آرکی ۲ و پیامدهای بعدی آن‌ها گشت. آن‌ها در نورون‌های آسیب‌دیده هر دو گونه، مقدار زیادی از شکل غیرفعال این آنزیم را یافتند. در موش‌ها، جی‌آرکی ۲ بدشکل ظاهرا تولید آمیلوئید بتا را شتاب می‌داد؛ پپتیدی که مدت‌هاست با آسیب‌شناسی آلزایمر مرتبط دانسته می‌شود.

بررسی‌های دقیق سلولی نشان داد که آسیب چگونه پیش می‌رود. پروتئین‌های غیرفعال جی‌آرکی ۲ به هم می‌چسبند و توده‌هایی تجمعی می‌سازند. این توده‌ها روی میتوکندری‌ها می‌نشینند و عملکرد آن‌ها را مختل می‌کنند. اورسولا کویترر، داروشناس مولکولی در مؤسسه فناوری فدرال زوریخ، می‌گوید: «توده‌های جی‌آرکی ۲ منافذ میتوکندری را مسدود می‌کنند، میزان انرژی قابل تأمین را کاهش می‌دهند و درون سلول‌ها وضعیت استرس ایجاد می‌کنند.»

نارسایی انرژی، افزایش استرس و چرخه‌ای آسیب‌زا

وقتی کارایی میتوکندری کاهش می‌یابد، سلول‌ها برای تأمین نیاز انرژی خود دچار مشکل می‌شوند. نورون‌ها به طور ویژه آسیب‌پذیرند، زیرا به انرژی زیاد و مداوم نیاز دارند. کمبود انرژی واکنش‌های استرسی را فعال می‌کند که بر اساس این مطالعه، تولید بیشتر شکل غیرفعال جی‌آرکی ۲ را تحریک می‌کند. در نتیجه یک حلقه تقویت‌شونده شکل می‌گیرد: جی‌آرکی ۲ ناکارآمد بیشتر، اختلال میتوکندری را شدیدتر می‌کند و این اختلال نیز آسیب بیشتر و تجمع بیشتر آمیلوئید بتا را به دنبال دارد.

تفکیک علت و معلول در بیماری آلزایمر به طور بدنامی دشوار است. پلاک‌ها، گره‌های پروتئینی، التهاب، تغییرات عروقی و نارسایی‌های متابولیک همگی در این بیماری نقش داشته‌اند. آنچه این مطالعه را برجسته می‌کند، تمرکز آن بر یک کیناز مشخص است که پیش‌تر در زمینه آلزایمر به اندازه کافی بررسی نشده بود، همچنین بر سازوکاری که بدتاخوردگی پروتئین را به اختلال میتوکندری و زیست‌شیمی آمیلوئید پیوند می‌دهد.

ترکیب ۱۰: قطع زنجیره در موش‌ها

پژوهشگران با تکیه بر این بینش مکانیکی، یک مولکول کوچک ساختند که آن را ترکیب ۱۰ می‌نامند. در کشت‌های سلولی و مدل‌های موشی، ترکیب ۱۰ از تجمع جی‌آرکی ۲ غیرفعال جلوگیری کرد. نتیجه این بود: میتوکندری‌ها دوباره عملکرد خود را به دست آوردند، سطح آمیلوئید بتا کاهش یافت و سلامت نورون‌ها بهتر شد. در حیوانات، پیشرفت افت شناختی کندتر شد. این تیم همچنین نشانه‌های اولیه‌ای از اثرات ضدپیری سیستمیک در بخش‌های دیگر بدن گزارش کرد.

این تغییر کم‌اهمیت نیست. داروهای تأییدشده فعلی برای آلزایمر معمولا سیستم‌های انتقال‌دهنده عصبی را هدف می‌گیرند یا تلاش می‌کنند آمیلوئید را پاک‌سازی کنند، اما سود بالینی آن‌ها محدود است. ترکیب ۱۰ از زاویه‌ای متفاوت عمل می‌کند: با جلوگیری از تجمع یک آنزیم زیان‌بار، توان میتوکندری را حفظ می‌کند.

نویسندگان هشدار می‌دهند که موانع زیادی همچنان باقی است. ترکیب ۱۰ در این مرحله یک ابزار آزمایشی محسوب می‌شود. سمیت‌شناسی، دوز مناسب، عبور از سد خونی مغزی و اثربخشی در بافت‌های متنوع انسانی باید با دقت بررسی شوند. همچنین هرچند مدل‌های موشی سرنخ‌های ضروری فراهم می‌کنند، مغز انسان پیچیده‌تر و متغیرتر است.

پژوهشگران تأکید می‌کنند پیش از آنکه بتوان به هرگونه کارآزمایی بالینی فکر کرد، باید اعتبارسنجی‌های بیشتری روی مجموعه‌های بزرگ‌تر بافت انسانی و آزمایش‌های پیش‌بالینی تکمیلی انجام شود. با این حال، این نتیجه یک محور درمانی تازه را پیش رو می‌گذارد: هدف گرفتن تعامل میتوکندریایی جی‌آرکی ۲ به عنوان بخشی از راهبردی چندجانبه علیه زوال عقل.

دیدگاه کارشناس

دکتر النا مورنو، مسئول پژوهش‌های علوم اعصاب در یک مؤسسه اروپایی بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، می‌گوید: «این کار هیجان‌انگیز است، زیرا بدتاخوردگی پروتئین، اختلال میتوکندری و زیست‌شناسی آمیلوئید را در یک آبشار واحد به هم پیوند می‌دهد؛ آبشاری که اکنون می‌توانیم به شکل آزمایشی در آن مداخله کنیم. حتی اگر خود ترکیب ۱۰ هرگز به دارو تبدیل نشود، ایده جلوگیری از تجمع آنزیم در میتوکندری مسیر تازه‌ای برای کشف دارو پیش پای ما می‌گذارد.»

(پژوهشگران توانستند با ترکیب ۱۰ (راست)، از تجمع جی‌آرکی ۲ غیرفعال (چپ) جلوگیری کنند. 

پیامدها و گام‌های بعدی

این یافته برای بیماران یا خانواده‌هایی که امروز با زوال عقل روبه‌رو هستند چه معنایی دارد؟ درمان فوری در دسترس نیست. اما این کشف نحوه حمله دانشمندان به بیماری را بازطراحی می‌کند. هدف گرفتن آسیب میتوکندریاییِ واسطه‌گری‌شده توسط جی‌آرکی ۲ می‌تواند مکمل راهبردهایی باشد که آمیلوئید را کاهش می‌دهند، التهاب را مهار می‌کنند یا از سیناپس‌ها محافظت می‌کنند. درمان‌های ترکیبی بیش از پیش محتمل‌ترین مسیر برای بیماری‌های پیچیده‌ای مانند آلزایمر دانسته می‌شوند.

برای پژوهشگران، اولویت‌ها شامل ترسیم تغییرات ساختاری دقیق است که جی‌آرکی ۲ را از حالت محافظ به حالت سمی تبدیل می‌کند، غربالگری مولکول‌های بهینه با ویژگی‌های داروگونه، و گسترش تحلیل‌های بافت انسانی برای فهم این موضوع که این سازوکار در میان جمعیت‌های مختلف بیماران تا چه اندازه گسترده و پایدار است.

جمع‌بندی

مطالعه مؤسسه فناوری فدرال زوریخ خط روشنی از یک کیناز بدتاخورده تا نارسایی میتوکندری و تجمع آمیلوئید ترسیم می‌کند و شواهد مفهومی ارائه می‌دهد که نشان می‌دهد مداخله دارویی می‌تواند این فرایندها را در حیوانات کند کند. این یافته یک هدف امیدبخش تازه به چشم‌انداز تحقیقات آلزایمر اضافه می‌کند و منطق جدیدی برای درمان‌هایی ارائه می‌دهد که با حفظ انرژی سلولی، از مغز در حال پیر شدن محافظت می‌کنند.