نقش تاخوردگی پروانسولین در نارسایی سلول های بتا در دیابت

کارخانه‌ای را تصور کنید که در آن هر قطعه باید خم شود، برش بخورد و بررسی شود تا درست در جای خود بنشیند. تنها یک قطعه تاب‌برداشته می‌تواند خط تولید را کند کند و سپس آن را از حرکت بیندازد. در سلول‌های بتای پانکراس، پروانسولین همان قطعه است. وقتی تاخوردگی آن درست انجام نشود، سلول دچار اختلال می‌شود و اندامی که قند خون ما را تنظیم می‌کند، کم‌کم از کار می‌افتد.

دانشمندان مؤسسه سنفورد برنهام پربیس و دانشگاه میشیگان یک همکاری نزدیک را درون سلول‌های بتا ردیابی کرده‌اند که به پروانسولین کمک می‌کند به شکل نهایی و عملکردی خود برسد. این پژوهش که در نشریه Proceedings of the National Academy of Sciences منتشر شده است، به هماهنگی ظریف گروهی از کمک‌کننده‌های مولکولی اشاره دارد. وقتی این هماهنگی مختل می‌شود، پروانسولینِ بدتاخورده تجمع پیدا می‌کند و به سلول فشار وارد می‌سازد، در نتیجه سلول به اختلال عملکردی نزدیک‌تر می‌شود که در پس‌زمینه دیابت نوع ۲ قرار دارد.

دانشمندان یک همکاری در تاخوردگی پروتئین را کشف کرده‌اند که به سلول‌های تولیدکننده انسولین کمک می‌کند پروانسولین را مدیریت کنند. فروپاشی این سازوکار می‌تواند عامل کمتر دیده‌شده‌ای در نارسایی سلول‌های بتا در دیابت را آشکار کند. 

وقتی تاخوردگی درون سلول‌های بتا به خطا می‌رود

پروتئین‌ها آماده و کامل به وجود نمی‌آیند. آن‌ها به صورت زنجیره‌هایی از اسیدهای آمینه ساخته می‌شوند و برای اینکه کار کنند باید به ساختارهای سه‌بعدی دقیق تا بخورند. این تاخوردگی در شبکه آندوپلاسمی رخ می‌دهد، بخشی از سلول که مانند یک کارگاه کنترل کیفیت عمل می‌کند. پروتئین‌های شپرون بر این فرایند نظارت دارند، از خطاها جلوگیری می‌کنند و تاخوردگی‌های درست را در مسیر مونتاژ هدایت می‌کنند.

یکی از این شپرون‌ها، پروتئین متصل‌شونده به ایمونوگلوبولین یا BiP، مدت‌هاست به عنوان نگهبان کلیدی پروانسولین شناخته می‌شود. اما BiP به تنهایی عمل نمی‌کند. مطالعه جدید نشان می‌دهد که کوشپرون‌ها، یعنی پروتئین‌هایی که به شپرون‌ها کمک می‌کنند، همان‌قدر ضروری هستند که هم‌تیمی در بازی دوبل تنیس اهمیت دارد. اگر این همراه حذف شود، تیم قدرت خود را از دست می‌دهد.

رندال جی. کافمن، دارای مدرک دکترا، استاد مرکز بیماری‌های متابولیک و کبدی در مؤسسه سنفورد برنهام پربیس است.

پژوهشگران از یک برچسب مولکولی هوشمندانه برای نقشه‌برداری از همراهان BiP استفاده کردند. آن‌ها با مهندسی ژنتیک موش‌ها کاری کردند که BiP در سلول‌های بتا یک پپتید کوچک 3xFLAG را حمل کند. به این ترتیب توانستند BiP را از عصاره‌های سلولی جدا کنند و پروتئین‌های متصل به آن را شناسایی کنند. این روش یک همکار حیاتی را آشکار کرد: p58IPK، یک کوشپرون که نبود آن نقص‌های چشمگیری ایجاد می‌کرد.

سلول‌ها و موش‌هایی که فاقد p58IPK بودند، مقدار بیشتری پروانسولینِ بدتاخورده انباشته کردند و انسولین بالغ کمتری ساختند. بازگرداندن p58IPK در سلول‌های دست‌کاری‌شده، تاخوردگی را ترمیم کرد، انتقال پروانسولین در مسیر ترشحی را بهبود داد و تجمع مولکول‌های معیوب را کاهش داد. با این حال p58IPK جایگزین BiP نیست. اگر BiP حذف شود، p58IPK نمی‌تواند بار اصلی را به دوش بکشد. به همین ترتیب، افزودن BiP بیشتر در نبود p58IPK فقط سود محدودی دارد. پیام روشن است: تاخوردگی پروانسولین به یک تیم هماهنگ وابسته است، نه به یک ستاره تنها.

یک برچسب مولکولی، شرکای پنهان را نمایان می‌کند

چرا این موضوع برای دیابت اهمیت دارد؟ در دیابت نوع ۲، سلول‌های بتا در معرض استرس متابولیک مزمن قرار می‌گیرند. این فشار می‌تواند تاخوردگی را مختل کند و مقدار پروانسولینِ بدتاخورده را افزایش دهد. پروتئین‌های بدتاخورده وقتی روی هم انباشته می‌شوند، سمی هستند. آن‌ها استرس شبکه آندوپلاسمی را فعال می‌کنند، سامانه‌های هشدار سلولی را به کار می‌اندازند و در نهایت به اختلال عملکرد و از دست رفتن سلول‌های بتا کمک می‌کنند. یافته‌های جدید، BiP و کوشپرون‌های آن را درست در قلب این زنجیره رویدادها قرار می‌دهد.

اینسوک جانگ، دارای مدرک دکترا، دانشمند پژوهشی در آزمایشگاه کافمن در مؤسسه سنفورد برنهام پربیس است.

این مطالعه همچنین پروتئین‌های دیگری را فهرست کرده است که به مسیر تاخوردگی پروانسولین می‌پیوندند، از جمله عواملی که در انتقال، کنترل کیفیت و حذف نقص‌ها نقش دارند. هر یک از این شرکا می‌تواند نقطه‌ای آسیب‌پذیر باشد. هرکدام نیز یک هدف درمانی احتمالی به شمار می‌آید. اگر دانشمندان بتوانند شبکه‌ای را که شکل پروانسولین را حفظ می‌کند پایدار کنند، شاید بتوانند از سلول‌های بتا در مراحل آغازین پیشرفت بیماری محافظت کنند.

داروهای فعلی دیابت معمولا بر علائم تمرکز دارند: افزایش ترشح انسولین، بالا بردن حساسیت بافت‌ها به انسولین یا کاهش قند خون از مسیرهای متابولیک دیگر. درمان‌های بسیار کمی با هدف حفظ ماشین‌آلات درونی سلول بتا طراحی شده‌اند. این شاید فرصتی از دست‌رفته باشد. آیا داروهایی که هماهنگی BiP و کوشپرون‌ها را تقویت می‌کنند، یا مولکول‌های کوچکی که مانند شپرون‌های شیمیایی عمل می‌کنند، می‌توانند افت سلول‌های تولیدکننده انسولین را کند کنند یا جلوی آن را بگیرند؟

رویکردهای فرضی که هم‌اکنون درباره آن‌ها بحث می‌شود شامل مولکول‌های کوچکی است که فعالیت شپرون‌ها را افزایش می‌دهند، ژن‌درمانی برای بالا بردن سطح کوشپرون‌های محافظ و رساندن هدفمند کمک‌کننده‌های تاخوردگی به سلول‌های بتا. هر یک از این ایده‌ها با موانعی روبه‌رو است. رساندن درمان‌ها به طور اختصاصی به جزایر پانکراس دشوار است. اثرات بلندمدت باید از نظر ایمنی آزمایش شوند. با این حال، این مفهوم چشم‌انداز درمانی را از کنترل قند خون فراتر می‌برد و به سوی حفظ تاب‌آوری سلولی گسترش می‌دهد.

دیدگاه کارشناس

دکتر النا تورس، متخصص غدد و پژوهشگری که استرس سلولی را در بیماری‌های متابولیک مطالعه می‌کند، می‌گوید: «این پژوهش نگاه ما به نارسایی سلول‌های بتا را بازتعریف می‌کند. به جای درمان صرفِ قند خون بالا، باید بپرسیم آیا می‌توان کارگاه تاخوردگی سلول را تقویت کرد یا نه. هدف قرار دادن شبکه‌های شپرونی می‌تواند مکمل درمان‌های موجود باشد و تولید انسولین را برای مدت طولانی‌تری حفظ کند.»

این دیدگاه هم امید را در خود دارد و هم احتیاط را. تقویت تاخوردگی پروتئین می‌تواند تجمع سمی پروتئین‌های بدتاخورده را کاهش دهد و آبشاری را که به مرگ سلولی منتهی می‌شود، مهار کند. اما مداخله در فرایندهای بنیادی سلول نیازمند دقت بالاست. فعالیت بیش از حد شپرون‌ها یا هدایت نادرست آن‌ها می‌تواند پیامدهای ناخواسته داشته باشد. گام بعدی، نقشه‌برداری دقیق از نقش هر شریک، زمان‌بندی فعالیت آن و نشانه‌های تنظیم‌کننده این شبکه خواهد بود.

نتیجه‌گیری

کشف این موضوع که BiP و کوشپرون p58IPK برای حفظ تاخوردگی پروانسولین با یکدیگر همکاری می‌کنند، زاویه تازه‌ای در اختیار پژوهشگران می‌گذارد تا بفهمند چرا سلول‌های بتا در دیابت از کار می‌افتند. این یافته بخشی از توجه را از علائم بیماری دور می‌کند و به سوی سازوکارهای درون‌سلولی می‌برد. تقویت ماشین تاخوردگی می‌تواند راهبردی برای محافظت از سلول‌های تولیدکننده انسولین باشد، اما تبدیل این ایده به درمان‌های ایمن و مؤثر به کار دقیق و مرحله‌به‌مرحله نیاز دارد. فعلا این مطالعه یادآوری می‌کند که گاهی کوچک‌ترین همکاری‌های مولکولی سرنوشت اندام‌های کامل را تعیین می‌کنند.