4 دقیقه
تصور کنید آنتیبیوتیکی چند دههای ناگهان دوباره مؤثر شود. نه با دستکاری ستون فقرات شیمیایی آن، بلکه با افزودن همراهی بسیار کوچک که دفاعهای باکتری را از کار میاندازد. این دقیقاً همان چیزی است که گروهی در آزمایشگاه کلد اسپرینگ هاربر و همکارانشان در اسکریپس ریسرچ نشان دادهاند: یک مولکول کوچک و در ظاهر ساده میتواند توانایی وانکومایسین را برای کشتن برخی باکتریهای مقاوم بازگرداند.
یک ترکیب ساختهشده با شیمی به وانکومایسین کمک کرد بر مقاومت در یک سویه خطرناک باکتریایی غلبه کند. این نتیجه نشان میدهد چگونه کتابخانههای مولکولی میتوانند همراهان غیرمنتظرهای برای آنتیبیوتیکهای شناختهشده آشکار کنند.
وانکومایسین سالها از ستونهای اصلی درمان عفونتهای جدی گرممثبت، مانند استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متیسیلین و کلستریدیوئیدس دیفیسیل، بوده است. اما با تکامل باکتریها، قابلیت اعتماد این دارو کاهش مییابد. مقاومت آنتیبیوتیکی میتواند اقدامات معمول، از تعویض مفصل لگن تا شیمیدرمانی، را پرخطرتر کند، زیرا پیشگیری و درمانهای استاندارد ممکن است دیگر اثر نکنند.
از توسعه واکنش تا راهکاری زیستی
جان موزس و گروه او در کلد اسپرینگ هاربر مدتها بر سریعتر و انعطافپذیرتر کردن شیمی تمرکز داشتهاند. مجموعه ابزارهای آنها شامل کلیکینگ تنوعمحور است، رویکردی کاربردی برای تولید مولکولهای بسیار متنوع از نظر ساختار، با استفاده از واکنشهای شیمیایی قابل اعتماد به عنوان اجزای سازنده. نتیجه این کار، یک کتابخانه مولکولی با بیش از ۱۵۰ ترکیب متمایز است که برای آزمونهای زیستی آمادهاند.
چگونه میتوان شیمی سنتزی را به سلاحی علیه مقاومت تبدیل کرد؟ با پرسیدن یک سؤال متفاوت. پژوهشگران به جای آنکه فقط به دنبال آنتیبیوتیکهای جدید بگردند، کتابخانه خود را برای یافتن مولکولهایی غربال کردند که عوامل باکتریاییِ ایجادکننده مقاومت را خنثی میکنند. این جستوجو به پیجیاچآی-۴ رسید، مولکول کوچکی که در سال ۲۰۲۰ شناسایی شد و آنزیمی باکتریایی به نام آنتیژن ترشحشده آ، یا ساگای، را مهار میکند؛ آنزیمی که با راهبردهای بقا در برخی سویهها ارتباط دارد.
وقتی پیجیاچآی-۴ همراه با وانکومایسین علیه انتروکوکوس فاسیوم مقاوم به دارو به کار رفت، قدرت کشندگی آنتیبیوتیک بازگشت. این ترکیب در آزمونهای آزمایشگاهی مؤثر بود، در حالی که وانکومایسین به تنهایی ناکام مانده بود. این یک تغییر در خود وانکومایسین نیست. بلکه یک همکاری تاکتیکی است: یک ادجوانت یا ماده کمکی که مانع را برمیدارد تا آنتیبیوتیک کلاسیک بتواند کار خود را انجام دهد.
اهمیت این نتیجه در آن است که کشف ردههای کاملاً جدید آنتیبیوتیک کندتر و پرهزینهتر شده است. ادجوانتها جایگزینی عملگرایانه ارائه میکنند. آنها داروهای موجود را با هدف قرار دادن آنزیمها، ناقلها یا سامانههای ترمیمی باکتری که پایه مقاومت هستند، دوباره به داراییهایی ارزشمند تبدیل میکنند. در عمل، این مولکولهای کوچک عمر مفید داروهای قابل اعتماد را افزایش میدهند.
پیامدها و گامهای بعدی
دلایل عملی محکمی برای دنبال کردن این مسیر وجود دارد. کتابخانههایی مانند آنچه در آزمایشگاه موزس ساخته شده، جستوجو برای فعالیت زیستی را در گسترهای وسیع از فضای شیمیایی شتاب میدهد. به اشتراک گذاشتن این مجموعهها با آزمایشگاههای دیگر، احتمال دستیابی به دستاوردهایی علیه پاتوژنهای گوناگون را چند برابر میکند. تیم موزس و گروه هاوارد هنگ در اسکریپس این اصل را با وانکومایسین و انتروکوکوس فاسیوم نشان دادند، اما همین راهبرد میتواند برای اهداف فوری دیگر، از جمله سل مقاوم به دارو، نیز به کار گرفته شود.
با این حال، پرسشهایی باقی است. آیا پیجیاچآی-۴ و مولکولهای مشابه آن در حیوانات و انسانها ایمن و مؤثر خواهند بود؟ آیا جمعیتهای باکتریایی میتوانند نسبت به خود ادجوانت نیز مقاومت پیدا کنند؟ پژوهشگران باید فارماکولوژی، سمیت، دوز مناسب و پایداری اثربخشی را در شرایط واقعی عفونت بررسی کنند. با این وجود، موفقیت اولیه در بازگرداندن فعالیت دارو، اثبات مفهومی قدرتمند است.
پیام گستردهتر این پژوهش به فرایند علمی مربوط میشود. شیمی بنیادی که روش ساخت مولکولها را بهبود میدهد، میتواند ابزارهای زیستی غیرمنتظرهای به همراه داشته باشد. توسعه واکنش، اگر درست انجام شود، تمرینی انتزاعی نیست. این کار میز آزمایش را با نامزدهایی پر میکند که زیستشناسان میتوانند بررسی کنند، و گاهی نتیجه آن همکاریای است که آنتیبیوتیکی را که زمانی آسیبدیده به نظر میرسید، دوباره زنده میکند.
دیدگاه کارشناس
«این همان نوع تفکر ترجمهای است که این حوزه به آن نیاز دارد»، دکتر الین پارک، داروشناس بیماریهای عفونی، میگوید. «به جای رقابت صرف برای یافتن چارچوبهای کاملاً نو، باید از دارونامهای که همین حالا در اختیار داریم بهتر استفاده کنیم. ادجوانتهایی که سازوکارهای مقاومت را خنثی میکنند، میتوانند زمان بخرند و اثر بالینی عفونتهای مقاوم به چند دارو را کاهش دهند. اما پیش از وارد کردن این ترکیبها به درمان، انجام مطالعات پیشبالینی دقیق ضروری است.»
نتیجهگیری
بازگرداندن اثربخشی یک آنتیبیوتیک از طریق همراه کردن آن با یک مولکول کوچک، راهبردی ظریف و پربازده است. این رویکرد بخشی از بحران آنتیبیوتیک را بازتعریف میکند: نه فقط به عنوان جستوجویی برای داروهای تازه، بلکه به عنوان فرصتی برای بازیابی و طولانیتر کردن کارایی داروهای موجود. کار انجامشده در کلد اسپرینگ هاربر و اسکریپس یادآور این نکته است که شیمی، وقتی میان رشتهها به اشتراک گذاشته و آزموده شود، میتواند راهحلهایی به شکل غیرمنتظره ساده برای مسائل پیچیده زیستی آشکار کند.
.avif)
نظر بگذارید
نظرات (4)
امیدبخشه اما زیاد خوشحال نشیم، هنوز سوالای بزرگ هست: سمیت، دوز، پایداری اثربخشی، و اینکه باکتری میتونه به ادجوانت هم عادت کنه یا نه... به نظرم نیمهراهیم :)
معقول به نظر میاد، یه جور بازیابی هوشمند داروها. بهتره به جای همیشه دنبال آنتیبیوتیک جدید بودن، از ظرفیتهای همین داروها استفاده کنیم، ولی مقدمات زیاده
این خوبه اما واقعیته؟ ادجوانتها تو پتری دیش کار میکنن، تو بیمارستان هم همین اتفاق میفته یا این فقط ایدهای خوشگلِ تحقیقاتی؟
وااای، یعنی با یه مولکول کوچیک میشه وانکومایسینو دوباره زنده کرد؟ این خیلی باحال و یهجورایی غیرقابلباوره... امیدوارم تو بدن هم جواب بده