ترکیب دارویی تازه برای مهار تغییر هویت سرطان پروستات

تصور کنید توموری برای فرار از گلوله، چهره خود را عوض کند. برخی سرطان‌های پروستات دقیقا همین کار را می‌کنند: ویژگی‌های غده‌ای خود را کنار می‌گذارند، از هویت وابسته به آندروژن که درمان‌ها آن را هدف می‌گیرند خارج می‌شوند و دوباره به شکلی سرسخت و مقاوم ظاهر می‌شوند. اکنون گروهی در دانشگاه میشیگان راهبردی را گزارش کرده‌اند که دست‌کم بخشی از این نقاب‌زدن را متوقف می‌کند.

سرطان پروستات اغلب آهسته پیش می‌رود، اما همیشه این‌طور نیست. وقتی از پروستات خارج می‌شود و گسترش پیدا می‌کند، درمان استاندارد بر مهار سیگنال‌دهی آندروژن تکیه دارد. این داروها در ابتدا می‌توانند بسیار مؤثر باشند. با این حال، تقریبا هر بیماری که دچار بیماری متاستاتیک می‌شود، در نهایت با مقاومت درمانی روبه‌رو خواهد شد. سرطان فقط زنده نمی‌ماند؛ در بسیاری موارد تغییر شکل می‌دهد، ویژگی‌های غده‌مانند را از دست می‌دهد و برنامه‌هایی شبیه سلول‌های بنیادی را فعال می‌کند. دانشمندان این تغییر را دگرتمایزی می‌نامند. این فرایند، یک مسیر فرار زیستی است.

پژوهشگرانی که به دنبال علت این پدیده بودند، روی دو فقدان ژنتیکی تمرکز کردند که در این تومورهای تغییرشکل‌دهنده زیاد دیده می‌شود: تی‌پی۵۳ و آربی۱. از دست رفتن این سرکوبگرهای تومور، سلول‌های سرطانی را به سمت هویتی متفاوت هل می‌دهد. اما کدام اهرم‌های مولکولی واقعا این تغییر را پیش می‌برند؟ گروه میشیگان برای یافتن پاسخ، رده‌های سلولی سرطانی دارای این فقدان‌ها و فاقد آن‌ها را با هم مقایسه کرد و مسیرهایی را دنبال کرد که هنگام تغییر هویت سلولی روشن و خاموش می‌شوند.

دو مسیر برجسته‌تر از بقیه بود. یک بخش مسئله به خوانشگرهای کروماتین مربوط می‌شود؛ پروتئین‌هایی که به روشن شدن برنامه‌های ژنی هویت تازه کمک می‌کنند. داروهایی به نام مهارکننده‌های برومودومین بت می‌توانند فعالیت این خوانشگرها را کاهش دهند و فعال شدن برنامه‌های جایگزین سلولی را کند کنند. بخش دیگر، مشکل خاموش‌سازی اپی‌ژنتیک است: ژن‌های غده‌ای اغلب به وسیله متیلاسیون دی‌ان‌ای خاموش می‌شوند. اینجاست که مهارکننده‌های دی‌ان‌ای متیل‌ترانسفراز یا دی‌ان‌ام‌تی وارد عمل می‌شوند؛ آن‌ها می‌توانند ژن‌هایی را که خاموش شده بودند دوباره فعال کنند.

تصویر آدنوکارسینوم معمولی و غده‌ای پروستات در سمت چپ، و سرطان پروستات همراه با دگرتمایزی.

هر یک از این رویکردها به‌تنهایی اثر مفیدی داشت، اما کامل نبود. مهارکننده‌های بت رشد را کند کردند، اما به‌ندرت سلول‌های سرسخت را از بین بردند. مهارکننده‌های دی‌ان‌ام‌تی می‌توانند ژن‌های مرتبط با هویت غده‌ای را دوباره فعال کنند و هم‌اکنون نیز برای برخی سرطان‌های خون در کاربرد بالینی هستند. وقتی تیم پژوهشی این دو را ترکیب کرد، یعنی مهارکننده‌های بت همراه با مهارکننده‌های دی‌ان‌ام‌تی، نتیجه فراتر از جمع ساده اثرات بود. کشت‌های سلولی سرکوب رشد قوی‌تری نشان دادند. مدل‌های موشی با تومورهای کاشته‌شده نیز همین اثر را بازتاب دادند: رشد تومور به شکل محسوسی کاهش یافت، حتی زمانی که داروها با دوزهایی پایین‌تر از توصیه‌های معمول بالینی تجویز شدند.

یکی از اعضای آزمایشگاه توضیح داد: «ما بخش قابل توجهی از تغییرات بیان ژن را که همراه با این گذار رخ می‌دهد، معکوس کردیم» و اشاره کرد که درمان دوگانه، سلول‌ها را به سمت هویت اولیه‌شان برگرداند و هم‌زمان برنامه‌های شبه‌بنیادی را که مقاومت درمانی را تغذیه می‌کنند، فرو نشاند. به نظر می‌رسد این وارونگی با بیدار کردن دوباره ژن‌های غده‌ای و هم‌زمان مهار ماشین تعیین سرنوشت سلولی که دگرتمایزی را پیش می‌برد، ارتباط دارد.

مزیت عملی این یافته دو جنبه دارد. نخست، این ترکیب در مدل‌ها و با دوزهای پایین‌تر، کنترل معناداری بر تومور ایجاد کرد، بی‌آنکه سمیت آشکاری دیده شود؛ نشانه‌ای امیدوارکننده از نظر ایمنی. دوم، از آنجا که مهارکننده‌های دی‌ان‌ام‌تی برای بیماری‌های دیگر از سازمان غذا و داروی آمریکا مجوز گرفته‌اند، مسیر رسیدن به آزمون‌های بالینی می‌تواند سریع‌تر از یک ترکیب کاملا جدید باشد.

با این حال، پرسش‌هایی همچنان باقی است. کدام ژن‌های مشخص مسئول اثر ضدتوموری هستند؟ آیا پزشکان می‌توانند نشانگرهای زیستی را شناسایی کنند که پیش‌بینی کند کدام بیماران سود خواهند برد؟ آیا می‌توان دگرتمایزی را پیش از آغاز آن متوقف کرد، یعنی به جای تلاش برای برگرداندن تغییر هویت پس از وقوع، از همان ابتدا جلوی آن را گرفت؟ پژوهشگران تأکید می‌کنند که دانستن اینکه کدام تومورها آماده تغییر هستند، می‌تواند مرز میان درمان واکنشی و درمان پیشگیرانه را مشخص کند.

فراتر از سرطان پروستات، این یافته اهمیت گسترده‌تری هم دارد. بدخیمی‌های دیگر، از جمله برخی سرطان‌های ریه و پانکراس، نیز دچار تغییر هویت می‌شوند و همین به آن‌ها کمک می‌کند در برابر درمان مقاومت کنند. اگر رویکرد دو مسیره پایدار و قابل اتکا ثابت شود، ممکن است به راهبردی گسترده‌تر علیه انواع سرطان‌هایی تبدیل شود که از نظر زیستی، با تغییر هویت خود از درمان می‌گریزند.

آزمایش‌های بالینی آزمون واقعی خواهند بود. فعلا این مطالعه یک مفهوم روشن ارائه می‌دهد: خاموش‌سازی و تغییر هویت را با هم هدف بگیرید تا شاید بتوانید توموری را به دام بیندازید که در غیر این صورت از تور درمان تک‌دارویی می‌گریزد. این یافته یادآور می‌شود که سخت‌ترین سرطان‌ها صرفا سریع‌تر رشد نمی‌کنند؛ آن‌ها قواعد بازی را عوض می‌کنند و گاهی بهترین پاسخ، تغییر دادن نقشه بازی است.