10 دقیقه
محققان نشان داده‌اند که نانوذرات طراحیشده با دقت می‌توانند نقطهٔ کنترل عروقی مغز را تعمیر کرده و علائم شبه‌آلزایمر را در موش‌ها معکوس کنند. این ذرات فرامولکولی به‌جای حمل دارو، بهعنوان عوامل درمانی فعال عمل میکنند؛ ماشین‌آلات خود پاکسازی مغز را دوباره راه‌اندازی کرده و پروتئین سمی آمیلوئید‑β را پاکسازی میکنند. حاصل کار: بازگشت عملکرد سد خونی‑مغزی (BBB) و بازیابی حافظه در حیواناتی که کاهش شناختی بارزی نشان داده بودند. Credit: Shutterstock
چگونه بازنشانی عروقی مسیر بیماری را در موش‌ها تغییر داد
مطالعهٔ جدید که به‌صورت مشترک توسط مؤسسهٔ مهندسی زیستی کاتالونیا (IBEC) و بیمارستان وست چینا دانشگاه سیچوان (WCHSU) با همکاری‌هایی در بریتانیا رهبری شد، فراتر از سیستم‌های رایج حامل نانوذرات حرکت کرد. تیم تحقیقاتی نانوذرات فرامولکولی زیست‌فعال طراحی کرد که خود بهعنوان عامل درمانی عمل میکنند. به‌جای اینکه صرفاً محمولهٔ دارویی را به مغز منتقل کنند، این ذرات با تقلید از لیگاندهای طبیعی وارد مسیرهای گیرنده‌ای میشوند که کنترل ترافیک مولکولی عبوری از سد خونی‑مغزی را بر عهده دارند. این رویکرد تأکیدی بر نقش نئوواِسکولار یا عملکرد عروقی در آسیب‌شناسی بیماری‌های نورودژنراتیو دارد و نشان میدهد که هدفگیری سد خونی‑مغزی میتواند راهکارهای نوینی برای درمان آلزایمر و سایر بیماری‌های عصبی فراهم آورد.
در هستهٔ این روش یک ایدهٔ ساده با پیامدهای بزرگ قرار دارد: بسیاری از بیماری‌های تخریبی عصبی یک مولفهٔ عروقی دارند. مغز بزرگسالان تقریباً 20٪ از انرژی بدن را مصرف میکند و توسط شبکه‌ای بسیار متراکم از مویرگ‌ها تغذیه میشود. رگ‌های سالم جریان یکنواخت مواد مغذی را تضمین کرده و دفع ضایعات متابولیک را بهطور مؤثر انجام میدهند. وقتی این سیستم‌ها ناکارآمد شوند، پروتئین‌های سمی مانند آمیلوئید‑β (Aβ) می‌توانند تجمع یابند و نورون‌ها را دچار اختلال کنند. با بازگرداندن عملکرد عروقی، مسیرهای خودپاک‌کن مغز می‌توانند از سر گرفته شوند و پاکسازی پروتئین‌ها و متابولیت‌های سمی تسهیل شود. این رویکرد بر اهمیت فیزیولوژی سد خونی‑مغزی، پرفیوژن عروقی، و پاکسازی واسطه‌شده توسط گیرنده‌ها تأکید دارد و راه را برای توسعهٔ درمانهای مبتنی بر نانوذرات زیست‌فعال هموار میکند.
مکانیسم: چگونه داروهای فرامولکولی پاکسازی BBB را راه‌اندازی میکنند
سد خونی‑مغزی تنها یک دیوارهٔ منفعل نیست؛ بلکه یک سامانهٔ انتخابی و فعال حمل‌ونقل است. یکی از بازیگران کلیدی در حذف Aβ، پروتئین گیرنده‌ای LRP1 است که آمیلوئید‑β را شناسایی کرده و از بافت مغز به جریان خون منتقل میکند. فعالیت LRP1 باید در تعادل باشد: اگر اتصال آن به Aβ بیش از حد محکم باشد، انتقال متوقف شده و گیرنده تخریب میشود؛ اگر اتصال خیلی ضعیف باشد، Aβ بهطور مؤثر از مغز خارج نمی‌شود. تیم IBEC/WCHSU نانوذراتی با اندازهٔ کنترل‌شده و لیگاندهای سطحی مشخص طراحی کرد تا با این سیستم ترافیکدهی گیرنده تعامل کنند و تعادل بهینهٔ بایومکانیکی را بازیابی کنند.
این نانوذرات فرامولکولی لیگاندهای طبیعی LRP1 را تقلید میکنند، با Aβ پیوند برقرار کرده و از سد خونی‑مغزی عبور میکنند. ذرات مانند یک کلید بازنشانی عمل میکنند — ترافیکدهی گیرنده را مجدداً فعال کرده و مسیر پاکسازی را احیا میکنند. جونیانگ چن، نویسندهٔ همکار اول و پژوهشگر در بیمارستان وست چینا و UCL، نتایج سریع را گزارش داد: "تنها یک ساعت پس از تزریق کاهش 50–60٪ در میزان Aβ درون مغز مشاهده کردیم." این کاهش سریع نشان‌دهندهٔ راه‌اندازی فوری مکانیزم‌های پاکسازی وابسته به گیرنده است که میتواند بار پروتئینی را به‌سرعت کاهش دهد و فشار التهابی و اختلال سیناپسی را کم کند.
مهندسی دقیق در مقیاس نانو
- ت assemblیِ مولکولی از پایین به بالا ذراتی با قطرهای بسیار کنترل‌شده و تعداد مشخصی از لیگاندهای سطحی تولید کرد که برای تعامل با گیرنده‌ها بهینه‌سازی شدهاند.
- چندظرفیتی (داشتن چندین لیگاند روی هر ذره) تعاملات اختصاصی و با آویدیتی بالا با گیرنده‌های سلولی را تقویت میکند، در حالی که از به‌دام‌افتادن دائمی جلوگیری میشود.
- با تنظیم ترافیکدهی گیرنده در غشاء، نانوذرات حمل‌ونقل فیزیولوژیک را بازیابی میکنند و به‌جای حذف یک‌بارهٔ پروتئین، یک فرایند پایدار بازسازی میکنند.
از آنجا که خود نانوذرات زیست‌فعال هستند، این روش درمانی شبیه یک داروی فرامولکولی عمل میکند: ماده‌ای که فرایندهای بیولوژیکی را راه‌اندازی میکند تا هموستازی را بازتأمین نماید، به‌جای اینکه صرفاً مولکول‌های فعال را رها کند. این تفاوت مفهومی — بین حامل دارو و عامل درمانی فعال — اهمیت زیادی برای طراحی درمانهای مبتنی بر نانوذرات دارد و میتواند قابلیت‌های تنظیم‌کنندهٔ طولانیمدت را در سیستم‌های زیستی فراهم آورد. علاوه بر این، کنترل دقیق اندازه، بار سطحی و چگالی لیگاند روی سطح ذره به مهار تعامل‌های غیرمطلوب ایمنی و افزایش زیست‌سازگاری کمک میکند.
بازیابی رفتاری و سودمندی پایدار
نتایج درمانی چشمگیر بودند. تیم، مدلهای موشی را که Aβ بیش‌ازحد تولید می‌کردند و نشان‌دهندهٔ اختلالات شناختی پیشرونده مشابه آلزایمر انسانی بودند، آزمایش نمود. حیوانات سه تزریق از درمان فرامولکولی دریافت کردند و طی ماهها زیر نظر قرار گرفتند. در یک نمونهٔ نماینده، یک موش 12 ماهه — معادل تقریبی یک انسان 60 ساله — درمان شد و سپس در سن 18 ماهگی ارزیابی گردید. در آن مرحلهٔ بعدی، رفتار حیوان درمان‌شده با کنترل‌های سالم مطابقت داشت، ازجمله بهبود در آزمون‌های حافظهٔ مکانی و عملکرد اجرایی.
این بهبودها با بازگشت عملکرد سد خونی‑مغزی همپوشانی داشت: با ازسرگیری پاکسازی Aβ و دیگر مولکول‌های مضر توسط عروق، حلقه‌های عصبی پایداری بیشتری یافتند و سیناپس‌ها توان بازیابی عملکرد را به‌دست آوردند. جیوزپه باتاگلیا، استاد تحقیقاتی ICREA در IBEC و رهبر گروه Molecular Bionics، در مورد اثر آبشاری توضیح داد: ذرات فراتر از حذف پروتئین عمل میکنند — آن‌ها یک چرخهٔ فیدبک طبیعی را که هموستازی عروقی و مغزی را حفظ میکند، دوباره شعله‌ور می‌سازند. این بازگشت به شرایط فیزیولوژیک میتواند از پیشرفت آسیب عصبی جلوگیری کند و تاثیرات پایدارتری نسبت به روش‌هایی که صرفاً بار پروتئینی را کاهش میدهند، داشته باشد.
چرا این موضوع برای پژوهش و درمان آلزایمر اهمیت دارد
اکثر درمانهای تجربی فعلی یا نورون‌ها را هدف می‌گیرند یا سعی در خنثی‌سازی مستقیم Aβ دارند. این مطالعه مسئله را بازتعریف میکند: از طریق حمله به یک گلوگاه عروقی که باعث پاکسازی ناکافی میشود. هدفگیری سد خونی‑مغزی و مسیرهای ترافیکدهی گیرنده میتواند با ایمونوتراپیها و مولکول‌های کوچک تکمیل شود یا کلاس جدیدی از درمان‌ها را بر اساس نانومواد زیست‌فعال ایجاد کند. این رویکرد «اول عروق» میتواند بهعنوان استراتژی ترکیبی در کنار آنتیبادیها، مهارکننده‌های تجمع پروتئینی و روش‌های توان‌بخشی عصبی مورد استفاده قرار گیرد.
چند ویژگی این استراتژی را برای انتقال به بالینی جذاب میکند:
- کاهش سریع Aβ در ظرف ساعت‌ها در حیوانات درمان‌شده مشاهده شد که نشان‌دهندهٔ عملکرد فوری پاکسازی وابسته به گیرنده است.
- اثرات درمانی پایدار گزارش شد؛ رفتار بازسازی‌شدهٔ موش‌ها ماهها پس از دوزها حفظ شد که نشانهٔ بازگشت سیستمیک و نه فقط یک تأثیر گذرا است.
- نمایش دقیق لیگاند بر سطح ذرات کنترل قابل تنظیمی بر تعامل با گیرنده‌ها و ترافیکدهی فراهم میکند که می‌توان آن را برای اهداف بالینی مختلف تنظیم نمود.
با این حال، گام‌های حیاتی هنوز در پیش است. ایمنی، پنجره‌های دوزدهی و اثرات بلندمدت باید در مدلهای حیوانی بزرگتر مورد ارزیابی قرار گیرند پیش از آنکه وارد فاز آزمایش‌های بالینی شود. پاسخ ایمنی به مواجههٔ مکرر با نانوذرات و قابلیت توسعهٔ تولید در مقیاس صنعتی، از دیگر موانع فنی و مقرون‌به‌صرفه هستند. علاوه بر این، لازم است بررسی شود که آیا تغییرات عملکردی LRP1 یا سایر اجزای مسیر پاکسازی در جمعیت انسانی متفاوت است و چگونه می‌توان ساختار شیمیایی و زیستی ذرات را برای حداقل‌سازی ایمنولوژی و حداکثر‌سازی زیست‌تطبیق تغییر داد.
دیدگاه کارشناسان
دکتر مایا پاتل، عصب‌شناس و متخصص پزشکی ترجمانی که در این مطالعه دخیل نبود، زمینهٔ پژوهشی را این‌گونه بیان کرد: "این کار هیجان‌انگیز است زیرا عروق را بهعنوان هدف درمانی فعال مطرح میکند. بازیابی مکانیسم‌های پاکسازی میتواند اثر سایر مداخلات را تشدید کند و به‌طرز قابل‌توجهی یک عامل بنیادی تجمع پروتئین را هدف بگیرد. ترجمهٔ استراتژی‌های نانوذرات بهطور ایمن در انسان نیازمند ارزیابی‌های دقیق است، اما ایدهٔ بازراه‌اندازی سیستم دفع زبالهٔ مغزی خودی یک تحول امیدوارکننده است." این نظر نشان‌دهندهٔ کنجکاوی و احتیاط هم‌زمان در جامعهٔ علمی است و بر نیاز به آزمایش‌های کنترل‌شده و مطالعات سمشناسی تأکید میکند.
لورنا رویز پرس از IBEC، یکی از هم‌نویسندگان مقاله، تأثیر درمانی را خلاصه کرد: نانوذرات پاکسازی سریع Aβ را به‌دست آوردند، عملکرد سد خونی‑مغزی را بازگرداندند و معکوس واضحی در آسیب‌شناسی شبه‌الزایمری موش‌ها ایجاد کردند. این یافته به استراتژی‌های آینده اشاره میکند که بهطور خاص به مشارکت‌های عروقی در نورودژنرسانس می‌پردازند و میتواند پایهٔ پژوهش‌های ترکیبی و رویکردهای ترجمانی قرار گیرد. علاوه بر این، این نتایج نشان میدهد که ترکیب طراحی نانومقیاس، زیست‌شناسی گیرنده و فیزیولوژی رگ‌ها میتواند یک چارچوب درمانی جدید برای بیماری‌های تجمع‌پروتئینی فراهم کند.
جهت‌های آینده: از موش‌ها تا پزشکی بالینی
در نگاهِ به آینده، محققان باید بررسی کنند که آیا طراحی‌های فرامولکولی مشابه می‌توانند بهطور ایمن ترافیکدهی گیرنده‌های انسانی را بدون اثرات غیرهدفمند تنظیم کنند. سؤالات کلیدی شامل این است که آیا دینامیکهای LRP1 انسانی همان پاسخ را نشان میدهند، چگونه می‌توان سنتز ذرات را تحت شرایط درجه‌بندی‌بالینی مقیاس‌بندی کرد، و آیا این رویکرد میتواند با سایر درمان‌ها ترکیب شود تا اثربخشی کلی افزایش یابد. مطالعات فراوانی، از جمله بررسی‌های ایمنی سامانه‌ای، سمشناسی بلندمدت، و آزمایش‌های توزیع زیستی و فارماکوکینتیک مورد نیاز خواهد بود.
اگر با موفقیت ترجمه شود، این رویکرد مبتنی بر اولویت دادن به عروق میتواند روش نگرش دانشمندان و متخصصان به پیشگیری یا معکوس‌سازی تجمع پروتئینی در آلزایمر و سایر بیماری‌های نورودژنراتیو را تغییر دهد. در مرحلهٔ فعلی، مطالعه یک اثبات قوی از مفهوم ارائه میدهد: تعمیر نگهبان عروقی مغز میتواند مکانیسم‌های خودترمیمی را بازنشانی کرده و حافظه را در مدلهای حیوانی بازگرداند. از منظر توسعه درمانی، این موضوع راه را برای ترکیب فناوری نانو، زیست‌مهندسی لیگاند و دارورسانی هدفمند باز میکند تا راهکارهایی با قابلیت ترجمهٔ بالینی خلق شود.
چشم‌انداز تحقیق آینده باید شامل طراحی مطالعات پیش‌بالینی مرحله‌ای، همکاری میان‌رشته‌ای بین مهندسان نانومواد، زیست‌شناسان عروقی، عصب‌شناسان و متخصصان ترجمهٔ بالینی باشد. همچنین مهم است که معیارهای اثربخشی زیستی، نشانگرهای بیومولکولی پاکسازی Aβ، و نشانگرهای عملکردی شناختی در برنامه‌ریزی مطالعات مشخص و استاندارد شوند. در نهایت، تعامل با مراجع نظارتی، درک کامل از پروفایل ایمنی و توسعهٔ روش‌های تولیدی قابل‌پذیرش برای استفادهٔ انسانی، شرط لازم برای پیشرفت این فناوری است.
منبع: sciencedaily
نظرات
لابکور
یه مقاله تو دانشگاه ما هم نشون داد مشکلات عروقی با کاهش شناختی مرتبطه، دیدن بازگشت حافظه تو موش واقعا قابل توجه بود
فینیکس
واقعاً این نتایج توی موش‌ها اونقدر معنی‌داره که به انسان ترجمه شه؟ همیشه یه فاصله بزرگ هست، مباحث ایمنی هم چی؟ 🤔
ارسال نظر