6 دقیقه
تصور کنید سامانهای ایمنی که خون خود فرد را دشمن پندارد. عجیب بله، نادر هم بله، اما اکنون قابل اندازهگیری است. یک همکاری پژوهشی بینالمللی منشأ یک عارضه پیچیده و غیرمعمول مرتبط با برخی واکسنهای کووید-19 مبتنی بر آدنوویروس را پیجویی کرده است: یک لغزش مولکولی که آنتیبادیهای در شرایط عادی محافظ را به عوامل زیانبار تبدیل میکند. این یافته به درک بهتر مکانیسمهای ایمنی، تشخیصهای دقیقتر و راهبردهای کاهش ریسک کمک میکند و پرسشهای بالینی طولانیمدتی را پاسخ میدهد که پزشکان و پژوهشگران را برای ماهها درگیر کرده بود.
از معمای بالینی تا پاسخ مولکولی
پزشکان و دانشمندان برای ماهها در شگفت بودند چون شمار بسیار اندکی از بیماران پس از دریافت برخی واکسنهای کووید-19 مبتنی بر آدنوویروس دچار ترکیب غیرمعمولی از کاهش پلاکتهای خونی و تشکیل لختههای خطرناک شدند. این سندرم—که اکنون به عنوان ترومبوسیتوپنی ایمنی القا شده توسط واکسن و ترومبوز (VITT) شناخته میشود—نادر بود، اما شدت بالای آن نیاز به پاسخ علمی فوری داشت. گروههایی از دانشگاه مکمستر (کانادا)، دانشگاه فلایندرز (استرالیا) و مرکز پزشکی دانشگاه گریفسوالد (آلمان) با هم همکاری کردند و از نمونههای خون بیماران تا سطح تک تک اسیدآمینهها دنبالِ قضیه را گرفتند.
این کشف از نظر سادگی در سطح مولکولی زیبا و از نظر پیامدها نگرانکننده است. در همان موارد نادر، سیستم ایمنی آنتیبادیهایی تولید میکند که دیگر فقط روی هدف مرتبط با ویروس متمرکز نیستند؛ بلکه بهطور متقاطع با پروتئینهای پلاکتی خود فرد واکنش نشان میدهند و فعالسازی پلاکتی و لختهسازی را آغاز میکنند. این یک واکنش افزایشی عمومی ایمنی نیست بلکه انحرافی دقیق است که ناشی از یک جهش خاص در خود آنتیبادی و وجود یک قطعه ویروسی معین است که پاسخ را از مسیر محافظت خارج میکند. درک این تفاوت بین واکنش غیرخاص و جهشهای هدفمند که رفتار آنتیبادی را تغییر میدهند برای توسعه راهکارهای درمانی و پیشگیرانه حیاتی است.
«در رزولوشن مولکولی اکنون میتوانیم ببینیم چگونه یک پاسخ ایمنی طبیعی به آدنوویروس در موارد بسیار نادر میتواند منحرف شود»، میگوید تئودور وارکندن، نویسنده مسئول مطالعه و استاد آسیبشناسی و پزشکی مولکولی در دانشگاه مکمستر. «با تعیین پروتئین ویروسی دخیل و یک تغییر تک اسیدآمینهای در آنتیبادی که موجب انحراف میشود، ما نه تنها میدانیم در VITT چه رخ میدهد، بلکه دلیل وقوع آن را نیز میفهمیم.» این بینش مولکولی به پزشکان امکان میدهد تا خطرات نادر را از مخاطرات وسیع عمومی جدا کنند و به طراحان واکسن و تولیدکنندگان دارو جهت اصلاح یا حذف نواحی مشکلزا (اپیتوپها) اطلاع دقیقتری بدهند.
ژنها، یک جهش منفرد، و توضیحی که گم بود
تیم تحقیقاتی دو قطعه ژنتیکی را شناسایی کرد که اهمیت دارند. اول اینکه نزدیک به 60 درصد افراد در سراسر جهان حامل یک واریته وراثتی خاص از ژنِ سازندهٔ بخشی از آنتیبادی—IGLV3-21*02 یا *03—هستند؛ بنابراین صرفِ حضور آن آلل وراثتی نمیتواند بهتنهایی توضیح دهد که چرا VITT بهشدت نادر است. دوم اینکه، هر بیمار مبتلا به VITT که مورد بررسی قرار گرفت، حامل یک جایگزینی سوماتیک یکسان در ناحیه متغیر آنتیبادی بود: تغییری به نام K31E که یک اسیدآمینه با بار مثبت را با یک اسیدآمینه با بار منفی عوض میکند.
این تعویض کوچک بهنظر میرسد؛ و همینطور هم هست. اما در مقیاس تشخیص مولکولی، یک وارونگی بار تکِ اسیدآمینهای میتواند جهت باندینگ (اتصال) آنتیبادی را تغییر دهد. زمانی که پژوهشگران در آزمایشگاه آنتیبادیها را مهندسی کردند و تغییر K31E را برگرداندند، آن آنتیبادیها توانایی تحریک لخته را از دست دادند. آن آزمایش شواهد علیّت قدرتمندی ارائه میدهد: K31E برای فعالیت بیماریزا در VITT ضروری است. این نوع آزمایش معکوسِ جهش یکی از روشهای استاندارد در ایمونولوژی مولکولی برای ثابت کردن نقش علت-پیامدی یک تغییر ژنی یا ساختاری است.
چگونه این خطای تشخیصی در بدن رخ میدهد؟ توالی پیشنهادی از آغاز با مواجهه شروع میشود—چه از طریق واکسیناسیون با یک ناقل آدنوویروسی و چه از طریق عفونت طبیعی—که واکنش آنتیبادی علیه یک پروتئین ویروسی را برمیانگیزاند. در بخشی بسیار کوچک از سلولهای ایمنی، ژن آنتیبادی نه تنها از آلل IGLV3-21 استفاده میکند، بلکه همچنین جایگزینی سوماتیک K31E را بهدست میآورد. آنتیبادی تغییریافته اکنون هم پروتئین ویروسی و هم یک پروتئین پلاکتی را میپذیرد و فعالسازی پلاکتی و تشکیل لخته را آغاز میکند. این فرایند نشان میدهد که برای ظهور VITT لازم است مجموعهای از رویدادها—پسزمینهٔ ژنتیکی مناسب و یک جهش سوماتیک مشخص—همزمان رخ دهند؛ یک مثال کلاسیک تعامل ژن-محیط در بروز عوارض نادر واکسن.
این مطالعه که در مجله New England Journal of Medicine منتشر شده است، شکاف بین مشاهده بالینی و مکانیزم مولکولی را پر میکند. توضیح میدهد چرا همان پلتفرم ویروسی برای میلیونها نفر ایمن است اما به ندرت میتواند پیامدهای شدیدی را در افراد مجزا ایجاد کند: هر دو عامل زمینه ژنتیکی و یک جهش سوماتیک خاص باید همزمان وجود داشته باشند. این توضیح همچنین به شکلدهی سیاستهای بهداشتی و ارتباطات ریسک کمک میکند؛ بهویژه در مواقعی که بحث پیرامون ایمنی واکسنها و اعتماد عمومی مطرح است.
فراتر از رفع کنجکاوی علمی، این کار کاربردهای عملی دارد. دانستن جزء دقیق ویروسی و تغییر آنتیبادی راههایی را برای تشخیصهای بهتر، طراحیهای اصلاحشده واکسن که از اپیتوپ مشکلساز اجتناب کنند، و درمانهای هدفمند که آنتیبادیهای زیانآور را خنثی میکنند بدون اینکه سیستم ایمنی کلی سرکوب شود، باز میکند. برای مثال، کیتهای تشخیصی مولکولی و ایمونوشیمیایی میتوانند برای شناسایی حضور آنتیبادیهای حامل جهش K31E توسعه یابند، یا واکسنهای جدید میتوانند با حذف یا تغییر توالیهای آنتیژنیکِ مرتبط با اتصال متقاطع طراحی شوند.
این یافته همچنین برای مدیریت بالینی و توسعه درمانها اهمیت دارد: بهجای سرکوب کلی ایمنی با درمانهای غیراختصاصی، میتوان رویکردهایی را پیشبینی کرد که آنتیبادی بیماریزا را هدف میگیرند—مثلاً با استفاده از آنتیبادیهای مونوکلونال تنظیمکننده، افینیتی پایینآورنده یا روشهای تصفیه پلاسما که آنتیبادیهای خاص را حذف میکنند. شناسایی سازوکار مولکولی بدین معنی است که مداخلات میتوانند دقیقتر و ایمنتر طراحی شوند.
علم بهندرت مرتب و منظم است. با این حال، وقتی یک معمای بالینی لجباز با کار کارآگاهی مولکولی دقیق حل میشود، نتیجه بیش از یک توضیح صرف است—این دستاویزی جدید برای کاهش ریسک و بهبود سلامت عمومی فراهم میآورد. در کنار مزایای علمی، شفافیت در بازتولید نتایج، بررسیهای بالینی دقیق و ارتباط روشن با جامعه پزشکی و عموم مردم برای حفظ اعتماد ضروری است.
منبع: smarti
ارسال نظر