کشف حفره ای تازه در ERG برای درمان هدفمند سرطان پروستات

تصور کنید قفلی وجود دارد که مدت‌ها گمان می‌رفت هیچ کلیدی برای آن ساخته نشده است. پژوهشگران برای چند دهه پروتئین ERG را دقیقا چنین می‌دیدند: یک محرک مرکزی در بسیاری از موارد سرطان پروستات، اما مولکولی بدون جایگاه آشکار که دارو بتواند به آن متصل شود. اکنون گروهی از دانشگاه میشیگان یک حفره کوچک و قابل دسترس در ERG یافته‌اند که می‌تواند این برداشت را تغییر دهد.

این تصویر مفهوم اتصال PBITE-1، که با رنگ آبی نشان داده شده، به ERG را نمایش می‌دهد. 

زمانی ERG به عامل سرطان‌زا تبدیل می‌شود که با TMPRSS2، ژنی که توسط هورمون‌های مردانه فعال می‌شود، درهم‌آمیخته شود. این همجوشی TMPRSS2-ERG تقریبا در نیمی از تومورهای پروستات در مردان با تبار اروپایی دیده می‌شود و به رشد و مهاجرت سلول‌های سرطانی کمک می‌کند. از آنجا که ERG فاقد شیارهای کلاسیکی است که داروهای معمولِ مولکول کوچک به آن‌ها متصل می‌شوند، پژوهشگران مدت‌ها آن را غیرقابل هدف‌گیری دارویی می‌دانستند. مطالعه تازه که در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم منتشر شده، این حکم را به چالش می‌کشد.

یافتن شکاف در دری که ظاهرا کاملا بسته بود

پژوهشگران بیش از ۱۶۰۰ چارچوب شیمیایی را غربال کردند و دامنه گزینه‌ها را به یک مولکول پیشتاز و امیدبخش محدود ساختند. سپس با شیمی تکرارشونده و آزمون‌های پی‌درپی، آن گزینه را به PBITE-1 تبدیل کردند؛ ترکیبی آزمایشی که در حفره‌ای روی دامنه PNT پروتئین ERG جای می‌گیرد. این دامنه تعیین می‌کند ERG چگونه با سایر شرکای سلولی تعامل داشته باشد، بنابراین مختل کردن آن می‌تواند فعالیت سرطان‌زای ERG را کاهش دهد.

در سامانه‌های کشت سلولی و مدل‌های آزمایشگاهی بافت پروستات انسان و موش، PBITE-1 سیگنال‌های وابسته به ERG را کاهش داد، مرگ سلول‌های سرطانی را القا کرد و رفتار تهاجمی را پایین آورد. اگر کوتاه بگوییم: اثر آن روشن بود. توضیح کامل‌تر این است که PBITE-1 با اشغال این حفره، ظاهرا تعاملاتی را ناپایدار می‌کند که پروتئین همجوشی برای سوق دادن سلول‌های سرطانی به سمت رشد و گسترش مهارنشده به آن‌ها نیاز دارد.

چرا این موضوع اهمیت دارد

بیشتر درمان‌های فعلی سرطان پروستات گیرنده‌های آندروژن را هدف می‌گیرند؛ پروتئین‌هایی که به تستوسترون و هورمون‌های وابسته پاسخ می‌دهند. این گیرنده‌ها می‌توانند پروموتر TMPRSS2 را فعال کنند و از این راه همجوشی TMPRSS2-ERG را تقویت کنند. داروهای مهارکننده هورمون اثرگذارند، اما مقاومت درمانی اغلب ایجاد می‌شود و عوارض جانبی آن‌ها می‌تواند ناتوان‌کننده باشد. یک مهارکننده مستقیم ERG مسیر متفاوتی ارائه می‌دهد: به جای آنکه فقط منبع سوخت قطع شود، خود موتور درمان می‌شود.

آرول چینایان، پزشک و پژوهشگر که چند دهه پیش در شناسایی همجوشی اولیه نقش داشت و از نویسندگان ارشد مقاله جدید است، می‌گوید یافتن یک جایگاه قابل هدف‌گیری دارویی روی ERG، این حوزه را از نظریه به امکان عملی نزدیک می‌کند. او هشدار می‌دهد که PBITE-1 هنوز یک ابزار پژوهشی اولیه است، نه یک داروی نهایی. با این حال، این مطالعه برای شیمی‌دانان دارویی و پزشکان نقشه راهی فراهم می‌کند تا مولکول‌هایی بسازند که به طور اختصاصی تومورهای وابسته به همجوشی ژنی را هدف قرار دهند.

البته چند احتیاط فوری وجود دارد. PBITE-1 تاکنون فقط در مدل‌های پیش‌بالینی فعالیت نشان داده است. ایمنی، شیوه رسانش، متابولیسم و اثرات خارج از هدف همچنان پرسش‌های باز هستند. تبدیل یک مولکول متصل‌شونده به دارو یعنی افزایش قدرت اثر، تضمین انتخاب‌پذیری و عبور از کارآزمایی‌های پیچیده. این فرایند سال‌ها زمان می‌برد. اما تفاوت امروز ملموس است: ERG را می‌توان هدف گرفت.

خوانندگانی که با سازوکارهای مولکولی آشنا هستند، تغییر راهبردی اینجا را به‌خوبی تشخیص می‌دهند. به جای آنکه سرطان پروستات یک بیماری واحد در نظر گرفته شود، رویکردهای پزشکی دقیق زیرگروه‌های مولکولی را هدف می‌گیرند. برای مردانی که تومورهایشان دارای همجوشی TMPRSS2-ERG است، درمان هدایت‌شده علیه ERG می‌تواند بخشی از محدودیت‌های درمان‌های هورمونی را دور بزند و ابزارهای انکولوژی دقیق را گسترش دهد.

گام بعدی فقط از یک جهت قابل پیش‌بینی است، آن هم غیرقابل پیش‌بینی بودن مسیر آن: شیمی دارویی برای بهینه‌سازی مولکول، آزمون‌های گسترده‌تر در مدل‌های پیش‌بالینی متنوع و در نهایت، در صورت موفقیت این مراحل، کارآزمایی‌های بالینی فاز اولیه. این کار همچنین این پرسش را مطرح می‌کند که آیا حفره‌های مشابهی روی عوامل رونویسی دیگر که زمانی دست‌نیافتنی شمرده می‌شدند وجود دارد یا نه. اگر چنین باشد، این کشف می‌تواند آغاز تغییری گسترده‌تر در کشف دارو باشد.

پیامدها برای بیماران و پژوهش

در حال حاضر، PBITE-1 بیش از آنکه یک گزینه درمانی باشد، یک نقطه عطف است. اما نقطه‌های عطف اهمیت دارند، زیرا مسیر تلاش‌ها، سرمایه‌گذاری و تخیل علمی را تغییر می‌دهند. برای بیماران و پزشکانی که در جست‌وجوی جایگزین‌هایی برای رژیم‌های مبتنی بر هورمون هستند، این کشف نشانه‌ای از یک راهبرد تازه و ملموس است. تلاش برای یافتن داروهایی که بتوانند به اهدافی متصل شوند که پیش‌تر غیرقابل اتصال به نظر می‌رسیدند، گامی مهم به جلو برداشته است.