وابستگی سلول های بنیادی سرطان خون به ان ای دی؛ هدفی تازه

برخی سرطان‌ها فقط با نیروی شتاب خود پیش می‌روند. اما سندرم‌های میلودیسپلاستیک پرخطر، یا ام‌دی‌اس، انگار با سوختی سرقت‌شده به حرکت ادامه می‌دهند.

پژوهشگران دانشگاه کلرادو آنشوتس یک ویژگی متابولیک غیرمعمول را شناسایی کرده‌اند که سلول‌های بنیادی بدخیم محرک ام‌دی‌اس پرخطر را از همتایان سالمشان جدا می‌کند: اتکای بیش از حد به نیکوتین‌آمید آدنین دی‌نوکلئوتید، یا ان‌ای‌دی. این مولکول کوچک در سراسر سلول به راه‌اندازی واکنش‌های حیاتی کمک می‌کند. اما در این سلول‌های بنیادی بیمار، نقش آن کمتر شبیه یک یار کمکی و بیشتر شبیه یک وابستگی شدید است.

چرا این موضوع اهمیت دارد؟ چون وابستگی، نیاز دائمی ایجاد می‌کند. و اگر بتوان این نیاز را با دقت هدف گرفت، یک فرصت درمانی به وجود می‌آید. تیم کلرادو دریافت که سلول‌های بنیادی ام‌دی‌اس به شکل نامتناسبی به مسیر نجات ان‌ای‌دی وابسته‌اند؛ همان مسیر بازیافت سلولی که ذخایر ان‌ای‌دی را بازسازی می‌کند و محور آن آنزیمی به نام نیکوتین‌آمید فسفوریبوزیل‌ترانسفراز، یا نمپت، است. وقتی پژوهشگران در عملکرد نمپت اختلال ایجاد کردند، سطح ان‌ای‌دی کاهش یافت و سلول‌های بنیادی سرطانی از پا افتادند. در مقابل، سلول‌های بنیادی خون‌ساز سالم از نظر متابولیک انعطاف‌پذیرتر بودند و توانستند بهتر خود را جبران کنند.

اریک ام. پیتراس، دارای دکتری تخصصی، از سرپرستان مشترک این مطالعه و دانشیار بخش خون‌شناسی دانشگاه کلرادو آنشوتس، گفت: «این سلول‌ها به مجموعه مشخصی از پروتئین‌ها و فرایندها تکیه داشتند که یک نقطه‌ضعف قابل هدف‌گیری ایجاد می‌کرد.» این پژوهش در مجله کشف سرطان خون منتشر شده است.

ام‌دی‌اس از مغز استخوان آغاز می‌شود؛ جایی که سلول‌های بنیادی جهش‌یافته و سازنده خون، گلبول‌های قرمز، گلبول‌های سفید و پلاکت‌های معیوب تولید می‌کنند. از نظر بالینی، این وضعیت می‌تواند به کم‌خونی شدید، عفونت‌های مکرر، خونریزی و نیاز به تزریق‌های مکرر خون منجر شود. در انواع پرخطرتر، بیماری ممکن است به لوسمی میلوئید حاد پیشرفت کند. این بیماری عمدتا در سالمندان دیده می‌شود؛ سالانه حدود ۱۰ هزار تا ۲۰ هزار تشخیص جدید در ایالات متحده ثبت می‌شود و میزان بروز تعدیل‌شده بر اساس سن حدود ۴٫۴ تا ۴٫۶ در هر ۱۰۰ هزار نفر است. به همین دلیل، نیاز به گزینه‌های درمانی مؤثر و قابل‌تحمل برای بیماران بسیار جدی است.

درمان‌های امروز از مراقبت حمایتی تا داروهای هیپومتیله‌کننده مانند آزاسیتیدین و دسیتابین، شیمی‌درمانی و پیوند آلوژنیک سلول‌های بنیادی را شامل می‌شود. گزینه آخر تنها درمانی است که عموما می‌تواند شفابخش باشد، اما برای بیماران مسن با خطر قابل‌توجهی همراه است. همین واقعیت پژوهشگران را به جست‌وجوی تفاوت‌های مولکولی سوق می‌دهد؛ تفاوت‌هایی که یک دارو بتواند از آنها بهره ببرد، سلول‌های سالم را تا حد امکان دست‌نخورده باقی بگذارد و در عین حال جمعیت سلولی پایدارکننده بیماری را هدف قرار دهد.

پژوهشگران کلرادو از نمونه‌های ام‌دی‌اس به‌دست‌آمده از بیماران و مدل‌های حیوانی استفاده کردند تا بررسی کنند آیا مختل کردن مسیر نجات ان‌ای‌دی می‌تواند بخش سلول‌های بنیادی بدخیم را فروبپاشد یا نه. نتیجه مثبت بود. در این سامانه‌های پیش‌بالینی، مسدودسازی نمپت بحرانی را ایجاد کرد که نویسندگان آن را «اعتیاد انرژی» درون سلول‌های بنیادی ام‌دی‌اس می‌نامند: ان‌ای‌دی افت کرد، فرایندهای مرتبط با انرژی از کار افتادند و سلول‌هایی که بیماری را گسترش می‌دهند ضعیف شدند.

هدف قرار دادن نمپت، تأمین ان‌ای‌دی را فروپاشاند و در مدل‌های پیش‌بالینی به طور انتخابی سلول‌های بنیادی ام‌دی‌اس را تضعیف کرد.

همین انتخاب‌پذیری نکته اصلی است. بسیاری از سرطان‌ها و بافت‌های سالم به ان‌ای‌دی نیاز دارند. آنچه یک دارو را مفید می‌کند، وجود تفاوتی قابل تکرار در میزان وابستگی سلول بیمار به یک مسیر در مقایسه با سلول طبیعی است. به گفته پیتراس و همکارانش، مصرف بالای ان‌ای‌دی در سلول‌های بنیادی بدخیم ام‌دی‌اس و توان محدود آنها برای تغییر مسیر به راه‌های متابولیک جایگزین، نمپت را به گزینه‌ای جذاب برای بررسی درمانی تبدیل می‌کند.

با این حال، احتیاط ضروری است. این نتایج هنوز در مرحله پیش‌بالینی هستند. مهار یک آنزیم مرکزی متابولیک می‌تواند نگرانی‌های ایمنی ایجاد کند. مهارکننده‌های نمپت در تومورهای دیگر نیز بررسی شده‌اند و کارآزمایی‌های اولیه در برخی زمینه‌ها از بروز عوارض محدودکننده دوز خبر داده‌اند. بنابراین چالش اصلی، یافتن پنجره درمانی مناسبی است که در آن سلول‌های بنیادی بدخیم ناتوان شوند، اما عملکرد طبیعی مغز استخوان دوام بیاورد.

این یافته‌ها ممکن است پیامدهای گسترده‌تری هم داشته باشد. آزمایشگاه‌های دیگر نیز تومورهایی با تقاضای بالای ان‌ای‌دی گزارش کرده‌اند و این بدخیمی‌ها شاید همان پاشنه آشیل را داشته باشند. اگر چنین باشد، متابولیسم ان‌ای‌دی می‌تواند یک آسیب‌پذیری متابولیک عمومی در چندین نوع سرطان باشد؛ البته به شرط آنکه راهبردهایی انتخابی و قابل‌تحمل توسعه پیدا کنند.

گام‌های بعدی روشن است: بهینه‌سازی مولکول‌های هدف‌گیرنده نمپت، آزمایش ترکیب‌های درمانی که حاشیه ایمنی را گسترده‌تر می‌کنند، و ورود به کارآزمایی‌های بالینی دقیق برای ام‌دی‌اس و سرطان‌های خون مرتبط. امید این است که با شناخت مهم‌ترین نیازهای سلول‌های بنیادی سرطانی، پزشکان بتوانند خطوط تأمینی را قطع کنند که به بیماری اجازه ماندگاری یا بازگشت می‌دهد.

آیا می‌توان اعتیاد انرژی یک سلول سرطانی را به نقطه‌ضعفی نجات‌بخش تبدیل کرد؟ نتایج آزمایشگاهی امیدوارکننده‌اند، اما اکنون باید این اثر در بیماران ثابت شود.